机器学习模型解析胶质母细胞瘤中受环境污染物质影响的核心基因：这些基因可作为诊断、复发和预后的生物标志物

《Journal of Environmental Sciences》：Machine learning models decipher environmental pollutant-driven core genes in glioblastoma: biomarkers for diagnosis, recurrence, and prognosis

环境污染与胶质母细胞瘤的分子机制及机器学习预测模型研究。采用随机森林、LASSO回归等算法构建GBM诊断、复发和预后预测模型，结合GO/KEGG富集分析和分子对接，发现PAHs、NOx、PM2.5通过调控NFKBIA、BCL2L12、DKK3等基因影响肿瘤进程。

　　随着城市化进程的加速，工业污染和汽车尾气排放已成为全球范围内严重的环境健康威胁。这些污染物不仅对生态环境造成深远影响，还与多种重大人类疾病的发生和发展密切相关，其中包括胶质母细胞瘤（Glioblastoma, GBM）。GBM是成人中最具侵袭性的原发性脑肿瘤，其平均生存期仅为14至16个月，即使采用标准的多模式治疗方案（包括手术切除、放射治疗和替莫唑胺化疗），五年生存率仍低于7%。尽管其病因尚未完全阐明，但越来越多的研究表明，与城市化相关的空气污染物可能通过基因-环境相互作用影响GBM的发病和进展。本研究旨在通过机器学习技术，系统分析空气污染和车辆排放中的关键化学成分与GBM之间的关系，构建用于诊断、复发预测和预后评估的预测模型，为临床诊断和治疗提供新的思路。

空气污染的主要成分包括铵、苯、碳、一氧化碳、甲醛、硝酸盐、二氧化氮、臭氧、多环芳烃（PAHs）、硫酸盐和二氧化硫。这些污染物不仅通过空气、水和土壤传播，影响广泛的生态系统，还直接与多种慢性疾病的发生相关，尤其是神经系统疾病。近年来，越来越多的研究发现，这些污染物与神经退行性疾病（如阿尔茨海默病和帕金森病）以及中枢神经系统肿瘤的发展存在密切联系。PAHs是一类由多个芳香环组成的有机化合物，常见于燃烧产生的烟雾、废气和沥青中。它们已被证实能够引发多种类型的癌症，包括胶质母细胞瘤。NOx不仅与大气中的其他化合物反应生成二次污染物如臭氧，还可能通过氧化形成有毒衍生物，从而导致氧化应激和炎症反应。PM2.5，即直径小于2.5微米的颗粒物，能够深入呼吸道，到达肺泡并进入血液，携带吸附的有毒物质，如重金属、PAHs和挥发性有机化合物。尽管流行病学研究已将这些污染物与心血管和呼吸系统疾病联系起来，但越来越多的证据表明，它们可能通过DNA损伤、表观遗传改变和慢性炎症反应等机制参与致癌过程。

然而，目前关于多种污染物在现实暴露条件下协同致癌效应的研究仍显不足。城市环境中，污染物的复杂混合体使得化学成分之间的非线性相互作用和协同效应成为研究重点。同时，污染物如何通过多种分子网络调节GBM的发病、复发和预后，其分子机制仍不完全清楚。这限制了基础研究向临床应用的转化，也阻碍了有效的预防和治疗策略的制定。因此，迫切需要更加综合的方法，能够同时考虑多污染物暴露、多组学分子特征和网络层面的通路相互作用，以更全面地理解环境因素对GBM的影响。

本研究采用机器学习技术，构建了三种预测模型，分别用于GBM的诊断、复发和预后评估。通过整合环境暴露数据和临床数据，我们识别了多个关键基因，这些基因可能作为GBM的生物标志物。具体而言，NFKBIA和BCL2L12基因被用于发病预测，DKK3、FGFR1、GLIPR1和TRIM8基因被用于复发预测，而STAT3、NF1和KDM5A基因则被用于预后预测。这些基因的发现不仅有助于提高GBM的早期诊断率，还能为复发监测和预后评估提供更精确的工具。此外，通过分子对接技术，我们分析了关键基因与空气污染物之间的相互作用，进一步揭示了这些污染物如何通过影响细胞增殖通路促进GBM的发生和发展。

在研究方法上，我们整合了多种生物信息学工具，包括基因组学、转录组学和暴露组学数据，以构建更全面的模型。通过对GEO数据库和中国胶质瘤基因组图谱（CGGA）数据库的分析，我们获取了大量与GBM相关的基因表达数据和临床信息。这些数据为研究污染物与基因之间的相互作用提供了坚实的基础。此外，我们还利用ADMETLAB 3.0毒性预测平台对污染物的主要成分进行了神经毒性和致癌性测试，以验证其对神经系统的影响。

本研究的成果具有重要的临床意义。首先，通过构建基于污染物-靶基因的预测模型，我们为GBM的早期诊断提供了新的工具，有助于提高诊断的准确性和及时性。其次，这些模型能够更有效地评估GBM患者的复发风险，从而为个体化治疗方案的制定提供依据。最后，预后模型的建立有助于更精确地预测患者的生存期，为临床医生制定治疗策略提供参考。此外，本研究还强调了环境因素在GBM发病机制中的作用，为未来的研究提供了新的方向，即探索环境暴露与基因表达之间的复杂关系，以开发更有效的预防和治疗手段。

在讨论部分，我们进一步探讨了这些污染物如何通过不同的分子机制影响GBM的发展。例如，污染物可能通过诱导氧化应激、神经炎症和表观遗传改变，干扰神经干细胞的分化和星形胶质细胞的增殖，这些过程与胶质瘤的发生密切相关。此外，污染物还可能激活多种致癌信号通路，如PI3K/AKT/mTOR、NF-κB和MAPK通路，以及缺氧诱导的HIF-1α/VEGFA轴，从而促进GBM的生长和转移。这些发现不仅加深了我们对GBM发病机制的理解，还为开发针对环境污染的干预措施提供了理论依据。

本研究的局限性在于，尽管我们使用了多种数据来源和分析方法，但仍无法完全模拟现实环境中的复杂污染物混合体。此外，污染物对GBM的影响可能受到多种因素的调节，包括个体的遗传背景、生活方式和环境暴露水平，这些因素在本研究中未能充分考虑。因此，未来的研究需要进一步探索这些污染物在不同环境条件下的协同效应，以及它们如何与个体差异相互作用，以更全面地评估其对GBM的影响。

总之，本研究通过机器学习和分子对接技术，系统分析了城市化相关污染物与GBM之间的关系，成功构建了多种预测模型。这些模型不仅有助于提高GBM的诊断和预后评估的准确性，还为制定针对性的公共健康政策和环境治理措施提供了新的视角。随着对环境因素与疾病关系研究的不断深入，我们有望在未来开发出更加有效的预防和治疗策略，以改善GBM患者的生存质量和预后。