《Neuroscience Letters》：Environmental enrichment prevents depression-like behaviours induced by immune system activation in male mice
编辑推荐：
环境丰富化通过抑制LPS诱导的神经炎症改善小鼠抑郁样行为。研究显示环境丰富化能预防脂多糖注射诱导的小鼠悬尾实验中增加的静止时间和缩短的悬尾时间，同时改善 splash实验中理毛行为参数。该发现证实环境丰富化作为非药物策略在免疫激活相关抑郁症治疗中的潜力。
亚历山大·卡纳希罗（Alexandre Kanashiro）|普里西拉·梅德埃罗斯（Priscila Medeiros）|安娜·卡罗莱纳·梅德埃罗斯（Ana Carolina Medeiros）|弗雷德里科·费雷拉（Frederico Ferreira）|阿琳·克里斯蒂娜·德坎波斯（Alline Cristina de Campos）|塔蒂亚娜·巴里切洛（Tatiana Barichello）|诺贝托·西斯内·科英布拉（Norberto Cysne Coimbra）
巴西圣保罗大学里贝朗普雷图医学院药理学系，里贝朗普雷图，圣保罗州
摘要
抑郁症是一种令人衰弱的心理疾病，其病因以及对现有药物治疗的抵抗性与低度炎症密切相关。环境丰富化（Environmental Enrichment, EE）是一种结合感官和认知刺激、社交互动以及自愿性身体活动的模式，已被广泛用于缓解啮齿动物模型中的抑郁样行为，主要关注心理社会压力因素的影响。然而，环境丰富化对由免疫激活引发的抑郁样行为的潜在益处尚未得到充分研究。在本研究中，雄性C57BL/6小鼠被分别置于标准环境或环境丰富化环境中。六周后，这些小鼠接受了生理盐水（对照组）或脂多糖（LPS，一种强效免疫刺激物）的腹腔注射。24小时后，通过尾部悬吊测试（评估不动频率、潜伏时间和持续时间）和喷水测试（评估梳理频率、潜伏时间和持续时间）来评估它们的快感缺失和行为绝望状态。LPS处理引发了与抑郁症相似的行为改变，表现为不动时间增加和梳理行为减少。值得注意的是，环境丰富化环境显著预防了LPS引起的抑郁样行为，并改善了喷水测试中的某些参数。综上所述，这些发现突显了环境丰富化作为一种非药物策略在预防或缓解与免疫系统激活相关的抑郁方面的治疗潜力。
引言
抑郁症是一种影响全球大量人口的重度心理障碍。主要症状包括持续的低落情绪、绝望感、快感缺失以及反复出现的死亡念头[1]。药物治疗通常涉及增强情绪调节神经递质可用性的药物，如选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）和5-羟色胺及去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）[2]。尽管药物治疗取得了进展，但其效果仍受限于疗效不足和不良反应（如胃肠道和性功能障碍），这些因素常常影响患者的依从性[2]。
抑郁症的病因是多因素的，涉及遗传倾向、神经化学变化和环境因素[3,4]。越来越多的证据表明，低度炎症会促进抑郁症的发展，尤其是在对传统药物治疗有抵抗性的患者中[5, [6], [7], [8]]。鉴于神经炎症与抑郁症之间的关联，探索新的治疗策略（包括使用抗炎药物和非药物方法）为改善治疗效果提供了希望[9, [10], [11]]。
压力性生活事件（如家庭或个人慢性疾病、婚姻冲突、社会隔离和童年创伤）通常被认为是神经炎症发展的前兆，这些因素会加剧抑郁症状[12, [13], [14], [15], [16]]。相反，有利于积极情绪状态的环境条件（如韧性）也被证明可以预防或减轻抑郁[17, [18], [19]]。环境丰富化（EE）是一种有效的策略，它为啮齿动物提供促进积极、刺激性和亲社会体验的居住环境。这种环境包括持续的感觉刺激（多种新奇刺激）、自愿性的身体活动（跑步轮）以及增强的社交互动（增加群体生活时间）[20], [21], [22]]。多项研究表明，环境丰富化能够调节大脑网络活动，改善感觉和认知功能，包括学习、注意力、动机、探索能力和记忆力[20], [21], [22]]。此外，环境丰富化还被证明可以改善阿尔茨海默病和帕金森病等神经退行性疾病模型中的认知障碍[26,27]，逆转压力和抑郁样行为[28, [29], [30], [31], [32]]，并增强与免疫系统相关的功能[18,23,24]。
环境丰富化对抑郁症的益处已在临床前和临床研究中得到证实[25], [26], [27], [28], [29], [30]]。虽然环境丰富化已被证明可以预防由非免疫因素（如慢性不可预测的压力和睡眠剥夺）引起的抑郁样行为[28], [29], [30]]，但其对由免疫系统激活引发的抑郁样行为的影响仍需进一步研究。我们的团队在研究精神疾病相关行为特征方面拥有丰富经验，并最近证明了环境丰富化对抑郁、焦虑和恐慌样行为的积极影响[25,31,32]。在本研究中，我们探讨了环境丰富化在缓解由脂多糖（LPS）引起的实验性抑郁中的作用，LPS是一种来自革兰氏阴性细菌的内毒素，能引发低度神经炎症反应[33,34]。
环境丰富化可预防LPS引起的尾部悬吊测试中的抑郁行为
动物
来自圣保罗大学里贝朗普雷图医学院（FMRP-USP）动物设施的雄性C57BL/6小鼠（3-4周龄）被饲养在温度控制房间（24±2°C）中，光照周期为12小时光照/12小时黑暗（早上6点开灯），并可自由获取水和食物（Quimtia S.A., 科伦坡，巴拉那州，巴西）。实验程序获得了FMRP-USP动物实验伦理委员会（CEUA-FMRP，流程编号197/2019）的批准，遵循相关伦理原则。
环境丰富化可预防LPS引起的抑郁行为
尾部悬吊测试
在尾部悬吊测试中，双向方差分析（ANOVA）显示，LPS处理显著影响了所有抑郁样行为参数，而环境丰富化处理则防止了这些变化（图2）。对于不动潜伏时间，处理因素（LPS注射）、环境条件以及两者之间的交互作用均具有显著影响[F(1,62) = 13.95; p = 0.0004, F(1,62) = 31.94; p < 0.0001, F(1,62) = 29.47; p < 0.0001]。接受LPS处理的小鼠...
讨论
抑郁症是一种复杂的病理状态，需要超越传统药物治疗的创新方法。环境丰富化具有动态和复杂的特性，能为动物带来多种益处，包括情绪、感觉、认知和运动功能的改善，以及社交能力的提升[20], [21], [22]。在本研究中，我们通过尾部悬吊测试和喷水测试来探讨环境丰富化是否能够预防抑郁相关行为。
意义声明
接触积极且丰富的环境——其中包含更多的社交、身体和认知活动——可以预防由免疫系统激活引发的抑郁。
作者贡献声明
亚历山大·卡纳希罗（Alexandre Kanashiro）：撰写初稿、方法论设计、实验实施、概念构建。
普里西拉·梅德埃罗斯（Priscila Medeiros）：撰写初稿、方法论设计、实验实施、概念构建。
安娜·卡罗莱纳·梅德埃罗斯（Ana Carolina Medeiros）：方法论设计、实验实施。
弗雷德里科·费雷拉（Frederico Ferreira）：
阿琳·克里斯蒂娜·德坎波斯（Alline Cristina de Campos）：资源准备、方法论设计。
塔蒂亚娜·巴里切洛（Tatiana Barichello）：撰写文本、审稿与编辑。
诺贝托·西斯内·科英布拉（Norberto Cysne Coimbra）：撰写初稿、项目监督、资源获取、概念构建。
资助
本研究得到了圣保罗州研究基金会（FAPESP）（研究资助编号13/08216-2、20/13078-1和21/14073-6）、巴西国家研究与发展技术委员会（CNPq）（研究资助编号427397/2018-9）以及圣保罗大学（USP）教务处的支持（NAP-USP-NuPNE）。亚历山大·卡纳希罗（A. Kanashiro）作为博士后研究员，得到了CAPES（PNPD - 神经学研究生项目-FMRP-USP，资助编号001）和FAPESP（11/20343-4）的财政支持。普里西拉·梅德埃罗斯（Priscila Medeiros）...
利益冲突声明
作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文的研究结果。
