长期奥沙利铂治疗通过激活TXNIP通路在小鼠中诱发慢性神经毒性（CIPN）

《Molecular Neurobiology》：Chronic Oxaliplatin Treatment Induces CIPN in Mice via Activation of the TXNIP Pathway

奥沙利铂诱导周围神经病变的机制研究显示，高剂量累积给药导致小鼠行为和生理症状，电镜发现坐骨神经线粒体损伤，DRG RNA测序和KEGG分析提示TXNIP基因通过氧化应激和炎症通路调控神经毒性，为治疗靶点提供依据。

　　

摘要

奥沙利铂是一种基于铂的烷化化疗药物，主要用于结直肠癌的治疗。尽管奥沙利铂是一种有效的化疗药物，但它常常伴随着严重且持续较久的神经毒性副作用，包括化疗诱导的外周神经病变（CIPN）。由于神经毒性随着剂量的累积而发展，因此奥沙利铂引起的外周神经病变成为主要的剂量限制因素。慢性奥沙利铂诱导的神经病变的潜在机制尚不完全清楚，而且在小鼠中重现CIPN的行为模型也非常困难。因此，CIPN的精确病理生理学机制至今仍未阐明。本研究的目的是利用一种接受临床相关、人类等效剂量的慢性小鼠模型来探究奥沙利铂诱导的外周神经病变的潜在机制。C57BL/6雄性小鼠每周接受一次腹腔注射奥沙利铂（剂量分别为0、5 mg/kg和10 mg/kg），持续8周。在治疗期间，监测小鼠的自发疼痛行为、诱发疼痛行为以及神经传导速度。死后对坐骨神经进行电子显微镜观察，并对背根神经节（DRG）进行组织学分析及批量RNA测序。接受10 mg/kg/周剂量治疗8周的小鼠在模型中表现出具有临床意义的自发疼痛和诱发疼痛行为，并导致DRG中的氧化还原状态和炎症反应发生显著变化。对坐骨神经的组织学死后评估显示，奥沙利铂对线粒体产生了显著影响。KEGG分析、非负矩阵分解（Non-Negative Matrix Factorization）以及对DRG中差异表达基因的相关性分析表明，硫氧还蛋白相互作用蛋白（TXNIP）可能在调节氧化应激途径中起作用。通过qPCR、Western blotting和免疫组化验证了DRG中的上调，并发现其与上下游信号通路存在关联。总体而言，这些结果为奥沙利铂引起的CIPN的病理生理学机制提供了新的见解，并指出了潜在的治疗靶点。高累积剂量的奥沙利铂会导致小鼠出现与接受化疗的癌症患者相似的行为和生理症状。我们的研究结果表明，TXNIP可能是调节奥沙利铂引起的CIPN中氧化应激和炎症的关键因子，从而为缓解神经病变提供了潜在的治疗靶点。

奥沙利铂是一种基于铂的烷化化疗药物，主要用于结直肠癌的治疗。虽然奥沙利铂是一种有效的化疗药物，但它常常伴随着严重且持续较久的神经毒性副作用，包括化疗诱导的外周神经病变（CIPN）。由于神经毒性随着剂量的累积而发展，奥沙利铂引起的外周神经病变成为主要的剂量限制因素。慢性奥沙利铂诱导的神经病变的潜在机制尚不完全清楚，而且在小鼠中重现CIPN的行为模型也非常困难。因此，CIPN的精确病理生理学机制至今仍未阐明。本研究的目的是利用一种接受临床相关、人类等效剂量的慢性小鼠模型来探究奥沙利铂诱导的外周神经病变的潜在机制。C57BL/6雄性小鼠每周接受一次腹腔注射奥沙利铂（剂量分别为0、5 mg/kg和10 mg/kg），持续8周。在治疗期间，监测小鼠的自发疼痛行为、诱发疼痛行为以及神经传导速度。死后对坐骨神经进行电子显微镜观察，并对背根神经节（DRG）进行组织学分析及批量RNA测序。接受10 mg/kg/周剂量治疗8周的小鼠在模型中表现出具有临床意义的自发疼痛和诱发疼痛行为，并导致DRG中的氧化还原状态和炎症反应发生显著变化。对坐骨神经的组织学死后评估显示，奥沙利铂对线粒体产生了显著影响。KEGG分析、非负矩阵分解（Non-Negative Matrix Factorization）以及对DRG中差异表达基因的相关性分析表明，硫氧还蛋白相互作用蛋白（TXNIP）可能在调节氧化应激途径中起作用。通过qPCR、Western blotting和免疫组化验证了DRG中的上调，并发现其与上下游信号通路存在关联。总体而言，这些结果为奥沙利铂引起的CIPN的病理生理学机制提供了新的见解，并指出了潜在的治疗靶点。高累积剂量的奥沙利铂会导致小鼠出现与接受化疗的癌症患者相似的行为和生理症状。我们的研究结果表明，TXNIP可能是调节奥沙利铂引起的CIPN中氧化应激和炎症的关键因子，从而为缓解神经病变提供了潜在的治疗靶点。