小细胞肺癌患者的基线神经元抗体水平不一定与免疫检查点抑制剂治疗后的神经毒性相关

《Frontiers in Immunology》：Baseline neuronal antibodies in patients with small cell lung cancer are not necessarily associated with post-immune checkpoint inhibitors neurotoxicities

小细胞肺癌患者基线神经抗体与免疫检查点抑制剂相关不良反应及预后的前瞻性研究显示，神经抗体（IC-Abs）阳性患者（34%）中仅3.6%出现神经免疫相关不良事件（n-irAEs），未显示统计学关联，但抗Hu抗体阳性患者irAEs风险增加（OR 8.3）。研究未发现IC-Abs与生存结局显著相关，但抗Hu抗体阳性患者 progression-free survival（PFS）趋势延长。

　　本研究旨在探讨小细胞肺癌（SCLC）患者在接受免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗前，是否存在针对细胞内神经抗原的自身抗体（IC-Abs），并评估这些抗体与免疫相关不良事件（irAEs）以及肿瘤治疗结果之间的关系。SCLC是一种高度侵袭性的肺癌类型，通常对传统化疗敏感，但近年来，随着免疫治疗的发展，ICIs已成为SCLC治疗的重要组成部分，特别是在广泛期（ES）SCLC患者中，联合PD-L1抑制剂（如阿替利珠单抗或度伐利尤单抗）与依托泊苷和卡铂或顺铂化疗的方案已成为一线治疗标准。然而，ICIs的使用也带来了非预期的免疫相关副作用，其中包括神经系统相关的不良反应（n-irAEs）。这些不良反应的出现可能与肿瘤引发的自身免疫反应有关，而IC-Abs被认为是这种反应的重要标志。

研究背景显示，IC-Abs在神经症状未表现的SCLC患者中已被发现，并被认为可能是预测ICIs诱导的神经毒性事件的生物标志物。然而，目前缺乏对这类患者在接受ICIs治疗后的安全性和治疗反应的前瞻性研究。因此，本研究通过一个单中心、前瞻性队列研究，对56名未接受过ICIs治疗的SCLC患者进行了基线神经抗体检测，并对其在接受ICIs治疗后的不良事件发生情况及生存结果进行了跟踪评估。研究采用间接免疫荧光（IIF）组织基底检测法（TBA）和线性印迹法（line-blot）进行抗体筛查，同时对所有患者进行了全面的神经系统评估，以确保诊断的准确性。

研究结果显示，56名患者中有19人（34%）在治疗前存在IC-Abs，其中抗Hu抗体最为常见（37%），其次是抗Zic4（32%）、抗SOX1（16%）以及抗SOX1和抗Zic4的联合阳性（11%）。值得注意的是，尽管基线存在IC-Abs的患者数量较多，但这些抗体的存在与神经毒性事件（n-irAEs）的发生率并无显著相关性。仅有2名患者（3.6%）在治疗后出现了n-irAEs，其中一名患者在治疗前未检测到IC-Abs，另一名患者则在治疗前具有高滴度的抗Hu抗体。然而，抗Hu抗体的阳性状态与非神经系统的免疫相关不良事件（irAEs）的发生显著相关，其相对风险（OR）高达8.3（95%CI: 1.22–56.54），提示抗Hu抗体可能是ICIs诱导的免疫毒性事件的预测性生物标志物。此外，抗Hu抗体阳性患者的无进展生存期（PFS）表现出非显著的趋势性延长（9.4个月 vs 5.7个月，p=0.10），但总体生存期（OS）在抗Hu抗体阳性与阴性患者之间无明显差异。

从机制角度来看，SCLC的神经内分泌特性可能导致肿瘤细胞异常表达神经抗原，从而引发机体的自身免疫反应。然而，这种反应通常不足以导致临床表现的神经副肿瘤综合征（PNS）。在本研究中，一名患者在接受ICIs治疗后出现了神经毒性，但其治疗前的神经抗体检测结果在治疗后反而转为阴性，这提示免疫治疗可能通过某种机制改变了原有的免疫状态，甚至可能触发新的免疫反应。这种现象可能与肿瘤的快速缩小有关，肿瘤缩小后，原本由肿瘤驱动的免疫反应可能减弱，从而导致相关抗体的消失。同时，ICIs可能激活了独立于肿瘤的免疫系统，导致新的不良反应的发生。这一发现与以往的研究不同，因为经典的PNS通常对免疫抑制治疗反应较差，而本研究中患者的神经毒性对糖皮质激素治疗反应良好，这进一步支持了免疫介导的机制。

此外，研究还发现，除了抗Hu抗体外，抗甲状腺刺激激素受体（TSH）、抗甲状腺过氧化物酶（TPO）以及抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）等非神经抗体也与irAEs的发生有关。这些结果表明，SCLC患者在接受ICIs治疗时，不仅需要关注神经抗体，还应考虑其他自身免疫标志物的检测。然而，抗Hu抗体在所有检测的抗体中表现出最强的独立预测作用，这可能与其在肿瘤免疫反应中的特殊角色有关。

研究的局限性主要体现在样本量较小，这限制了对不同不良事件发生率的深入分析。同时，使用的IIF-TBA和线性印迹法可能存在一定的灵敏度和特异性不足，特别是在检测某些特定抗原如SOX1时，IIF-TBA的检测效果有限。因此，未来的研究可能需要采用更先进的检测方法，以提高抗体检测的准确性。此外，研究中未对治疗后IC-Abs的水平进行重新检测，这可能影响对ICIs对神经自身免疫状态影响的全面评估。

综上所述，本研究发现，SCLC患者在接受ICIs治疗前存在IC-Abs的情况并不一定意味着更高的神经毒性风险，但抗Hu抗体的阳性状态与免疫相关不良事件的发生显著相关。这提示临床医生在评估SCLC患者是否适合接受ICIs治疗时，应考虑抗Hu抗体的检测结果，并在治疗过程中加强监测，以及时识别和处理可能的不良反应。然而，由于研究的样本量有限，结果的普遍适用性仍需进一步验证。未来的大规模前瞻性研究将有助于更全面地理解IC-Abs在ICIs治疗中的预测和预后价值，为个体化治疗策略提供更坚实的依据。