左右侧内嗅皮层在路径整合中的功能分化：一项基于非侵入性时间干涉刺激的研究

《Nature Communications》：Distinctive roles of left and right entorhinal cortex in path integration via a non-invasive stimulation study

本研究针对内嗅皮层(EC)在人类空间认知中功能偏侧化机制不清的问题，创新性地采用非侵入性时间干涉(TI)刺激技术，分别调控健康被试的左侧或右侧EC，考察其在感觉驱动和抽象处理两种路径整合(PI)任务中的因果作用。结果表明，TI刺激能显著改善PI表现，且左侧EC调制更利于抽象空间处理，右侧EC调制则更益于感觉驱动导航。该研究为EC功能偏侧化提供了直接证据，并为通过非侵入性神经调控干预轻度认知障碍(MCI)和阿尔茨海默病(AD)相关的空间导航缺陷开辟了新途径。

　　

空间导航能力是人类智能的关键组成部分，它使我们能够在环境中定位、感知并与之交互。在这一复杂认知过程的神经基础中，内嗅皮层(Entorhinal Cortex, EC)因其含有提供空间度量表征的网格细胞而备受关注。然而，关于EC功能的一个核心问题——其左右半球是否在空间导航中扮演不同角色——长期以来缺乏直接的因果性证据。传统非侵入性脑刺激技术，如经颅电刺激(tES)和经颅磁刺激(TMS)，由于穿透深度有限，难以有效靶向位于大脑深部的EC。尽管深部脑刺激(DBS)可以用于人类深部脑区，但其侵入性限制了其在健康人群中的应用。因此，探索EC功能偏侧化的因果关系迫切需要一种能够非侵入性地、精确地调制深部脑区活动的新方法。

近年来兴起的时间干涉(Temporal Interference, TI)刺激技术为解决这一难题带来了希望。TI刺激利用两束高频交变电流的干涉，产生一种低频包络电场，能够有效刺激深部神经结构，同时最大程度地减少对表层皮层的影响。这种创新方法实现了传统非侵入性方法无法达到的深度和特异性，使得精确调制EC这样的深部脑区成为可能。

在此背景下，赵海燕、赵炳磊等研究人员在《Nature Communications》上发表了一项研究，旨在通过TI刺激技术，探究左右侧EC在路径整合(Path Integration, PI)任务中的功能性贡献及其偏侧化。路径整合是一种基本的空间认知过程，个体通过整合自身运动信息和感觉输入来持续估计当前位置。研究团队设计了一种新范式，在健康参与者执行两种不同的PI任务（感觉驱动任务和抽象处理任务）时，使用TI技术分别调制其左侧或右侧EC。

研究的关键技术方法包括：1）利用TI刺激系统分别靶向左侧和右侧EC，并设置假刺激组作为对照；2）采用虚拟现实(VR)技术让参与者完成感觉驱动的“返回起点”任务和抽象处理的“认知地图”任务；3）设计了五个评估指标（角度偏差、相对距离偏差等）量化PI表现；4）结合电场模拟和静息态功能磁共振成像(fMRI)验证TI刺激的靶向准确性和神经调制效果；5）对63名健康参与者（19-28岁）进行行为学实验，另对32名参与者（19-30岁）进行MRI实验，所有参与者均来自国内机构且无神经精神疾病史。

PI性能在返回起点任务（感觉驱动）中的表现

研究人员通过角度偏差(Angle Deviation, AD)和相对距离偏差(Relative Distance Deviation, RDD)来评估感觉驱动PI的精度。统计分析显示，刺激状态（刺激前vs.刺激后）的主效应显著，表明TI刺激后PI性能显著提升。更重要的是，刺激状态与刺激类型（左侧EC、右侧EC、假刺激）之间存在显著的交互作用。事后分析表明，无论是左侧还是右侧EC刺激，其刺激后的角度偏差和相对距离偏差均显著小于刺激前，而假刺激组则无此变化。特别值得注意的是，在角度偏差的改善程度上，右侧EC刺激组显著优于假刺激组，而左侧EC刺激组的改善虽数值上更大，但未达到统计显著性。在相对距离偏差上，左右侧EC刺激组均显示出显著优于假刺激组的改善。

PI性能在认知地图任务（抽象处理）中的表现

对于抽象处理PI，研究人员采用了平均角度偏差(Average Angle Deviation, AAD)、平均相对距离偏差(Average Relative Distance Deviation, ARDD)和整体距离偏差(Overall Distance Deviation, ODD)三个指标。结果同样显示刺激状态主效应显著，TI刺激后性能提升。在ARDD上，刺激类型主效应显著，左侧EC刺激组的性能优于假刺激组。此外，刺激状态与刺激类型的交互作用在ARDD上达到边际显著。事后检验发现，左侧和右侧EC刺激组的ARDD和ODD在刺激后均显著改善，而假刺激组无变化。特别值得注意的是，在表征改善程度的差异值（刺激后-刺激前）上，左侧EC刺激组在ARDD上的改善显著优于假刺激组，暗示左侧EC在抽象空间处理中可能具有更重要的作用。

EC靶向TI刺激的电场估计

为了验证TI刺激确实精准地靶向了EC区域，研究人员对32名参与者的T1加权磁共振成像(MRI)数据进行了电场模拟。个体化的头部模型被构建，以模拟特定刺激方案下全脑的电场幅度调制包络。结果显示，无论是左侧还是右侧EC刺激方案，目标区域（EC）的绝对包络电场强度均显著高于相应的表层皮层区域以及全脑平均值。这为TI刺激能够有效且聚焦地调制深部EC区域，同时最小化对表层皮层的影响提供了有力的证据。

通过静息态fMRI数据分析功能连接变化

研究人员进一步分析了静息态fMRI数据，以考察TI刺激对EC与其它脑区功能连接(Functional Connectivity, FC)的调制。他们将参与者随机分为左侧EC刺激组、右侧EC刺激组和假刺激组，计算了刺激期间与刺激前FC的差异。结果显示，与假刺激组相比，真实TI刺激（无论是左侧还是右侧）均增强了EC与其它脑区的功能连接。更重要的是，当刺激左侧EC时，左侧EC的功能连接增强更为明显；刺激右侧EC时，右侧EC的功能连接增强更突出。利用随机森林(Random Forest)分类器对FC差异进行分类，其准确率均超过50%的基线水平，表明TI刺激确实引起了神经活动模式的 discernible 改变，为TI刺激的有效性提供了进一步的神经影像学证据。

本研究成功揭示了左右侧EC在人类路径整合中具有不同的功能角色，左侧EC更侧重于抽象空间处理（如认知地图任务），而右侧EC则更专注于感觉驱动的在线路径整合。这种功能偏侧化通过创新的非侵入性TI刺激技术得以因果性地证实。尽管存在一些局限性，如TI刺激固有的空间聚焦精度限制和潜在的脱靶效应，但本研究为理解EC的半球功能专门化提供了宝贵见解。更重要的是，它展示了TI刺激作为一种安全、非侵入性的工具，在调制深部脑区（如EC）功能以及探索其与复杂认知行为（如空间导航）因果关系的巨大潜力。鉴于EC功能障碍与轻度认知障碍(MCI)和阿尔茨海默病(AD)等神经退行性疾病密切相关，本研究为未来开发针对这些疾病的早期诊断和干预策略（通过TI调制EC）指明了新的潜在途径，具有重要的临床转化前景。