可植入生物电子器件实现肠道电生理的体内实时监测与肠脑轴调控新突破

《Nature Communications》：Implantable bioelectronics for gut electrophysiology

本刊编辑推荐：为攻克肠道神经系统(ENS)因肠道持续运动、神经元稀疏分布及麻醉抑制导致的体内记录难题，研究团队开发了基于PEDOT:PSS涂层金电极的柔性可植入生物电子系统。该器件成功在麻醉与自由活动动物中实现了对机械扩张、药物刺激及进食/应激诱导的ENS高频神经信号与平滑肌低频活动的同步采集，首次在自由活动大鼠中记录到 putative single neurons（推定单神经元）活动，为肠脑轴(Gut-Brain Axis)神经调控研究提供了革命性工具。

　　

当我们谈论“直觉”或“肠胃不适”时，其实正触及了人体最复杂的神经网络之一——肠道神经系统(Enteric Nervous System, ENS)。这个被称为“第二大脑”的系统，拥有从食管延伸到直肠的庞大神经元网络，不仅能独立调控消化吸收、分泌蠕动等基础功能，更通过肠脑轴(Gut-Brain Axis)与中枢神经系统进行双向对话，影响着从情绪代谢到免疫应答的多种生理过程。然而，由于肠道持续不断的蠕动、在腹腔内的相对位移，以及ENS神经元在肠壁内呈稀疏的神经节丛分布，使得在活体状态下直接捕捉其电活动一直是神经科学领域的重大技术挑战。传统刚性电极无法与柔软曲折的肠道组织保持共形接触，而遗传编码的钙指示剂（如GCaMP）又受限于转基因要求，难以在多种模型中推广应用。

为攻克这一难题，发表于《Nature Communications》的最新研究“Implantable bioelectronics for gut electrophysiology”提出了一种革命性的解决方案。由剑桥大学Alexander J. Boys等15家机构合作开发的柔性生物电子植入系统，首次实现了在自由活动动物体内对ENS电生理信号的高时空分辨率记录。该器件采用聚对二甲苯-C（Parylene-C）柔性介质基底，搭载28个直径20微米的PEDOT:PSS（聚(3,4-乙烯二氧噻吩):聚苯乙烯磺酸）涂层金微电极，以7组四电极阵列（tetrode）布局精准覆盖肠壁神经节丛分布区域。通过创新性的外科手术将器件植入结肠黏膜下神经丛附近，研究人员在麻醉大鼠中成功记录了机械扩张诱导的双相电生理响应：高频成分（300-2000 Hz）对应神经元放电，低频成分（0-300 Hz）反映间质细胞卡哈尔(Interstitial Cells of Cajal, ICCs)与平滑肌的整合活动。值得注意的是，当异氟烷麻醉深度从1.3%提升至5%时，这种响应完全消失，证实了记录信号的特异性。

在药理验证环节，研究团队通过局部给予缓激肽（bradykinin，1μM）和辣椒素（capsaicin，500 nM）等伤害性刺激，观察到特征性的多频段电生理响应。缓激肽给药后约10秒出现1500 Hz的爆发式信号峰值，随后转为低频持续活动；辣椒素通过管腔内给药时则呈现更强烈的广谱响应，且出现初期高频瞬变活动，提示其对黏膜下神经内分泌细胞TRPV1（瞬时受体电位香草素亚型1）受体的激活。通过去敏感化实验发现，连续给予缓激肽会导致信号强度递减，符合该受体的经典药理特性。

研究的真正突破在于慢性植入技术的实现。通过定制化后端电子系统与经皮肩部连接器，器件在自由活动大鼠体内稳定工作达2周。利用tetrode阵列的几何优势，研究人员首次识别出89个推定单神经元单位，这些神经元不仅表现出生理性不应期（refractory period）和特定的共激活模式，其动作电位波形在主成分空间形成可分离簇群，证实了记录信号的神经元起源。

在行为学层面，当大鼠在新奇环境中首次暴露时，结肠电生理功率在最初5分钟呈现全频段爆发，随后随时间推移逐渐下降，这种应激响应在第8天和第12天的重复暴露中显著减弱，提示应激适应机制的存在。更引人注目的是，通过对齐进食起始时间点，发现大多数推定单神经元在摄食后2分钟内活动显著增强，群体平均发放率在餐后阶段较餐前提升约3倍（p=4.58×10^-6），直接证实了ENS对营养摄入的动态响应。

关键技术方法包括：基于光刻微加工技术制备柔性Parylene-C基底微电极阵列；通过腹腔手术建立结肠壁隧道植入技术；使用Intan RHS系统进行30 kHz采样率电生理记录；采用KiloSort聚类算法进行推定单神经元分离；多频段功率谱分析（0-0.2 Hz捕获ICC慢波，0.2-1 Hz对应环行平滑肌节律，1-5 Hz分析快速肌电活动，300-2000 Hz解析神经成分）；在Sprague-Dawley大鼠（200-250 g）、C57BL/6J小鼠和大型白猪（50 kg）等多物种中验证器件普适性。

植入设计与外科技巧开发

器件采用神经节丛匹配的线性tetrode布局（电极间距50μm），结合手术标记环与缝合环设计，通过逆向钳夹技术将器件精准植入黏膜下神经丛上方。组织学验证显示器件位于黏膜下层与肌层之间，且绝缘背层朝向肌层可有效衰减肌电干扰。

肠道机械扩张验证生理响应

结扎结肠段后注射生理盐水模拟粪便通过时的机械扩张，在低麻醉深度（1.3%异氟烷）下记录到高频神经放电与低频肌肉活动的双相响应，而高麻醉浓度（5%）完全抑制该反应，证实信号的特异性源于神经肌肉网络的生理活动。

药理刺激诱发多频段电生理响应

缓激肽通过G蛋白偶联受体激活伤害性感觉神经元，辣椒素通过TRPV1通道激发感觉神经活动。不同给药途径（局部vs管腔内）呈现差异化的响应模式，特别是管腔内辣椒素给药初期的高频活动提示其对多层神经元的级联激活。

电生理监测系统在神经胃肠病学中的拓展应用

成功在小鼠和猪结肠中实现类似记录，证实器件的跨物种适用性。记录到的自发性收缩事件显示1500 Hz神经元驱动响应与<200 Hz平滑肌活动的时序耦合，揭示ENS对生理性蠕动的协调机制。

慢性植入实现推定单神经元水平的高时空分辨率探测

通过改良后端电子与经皮接口，在自由活动大鼠中稳定记录12天。利用tetrode阵列的空间解析能力，识别出具有生理不应期、特定共激活模式的单神经元活动，为ENS编码机制研究提供细胞水平工具。

柔性器件记录进食与应激诱导的结肠响应

首次在自由活动状态下捕捉到ENS对急性应激（新奇环境暴露）与进食行为的动态调控：应激响应随重复暴露逐渐适应，而进食后单神经元活动显著增强，为肠脑轴行为调控提供直接电生理证据。

该研究通过融合柔性电子技术与创新外科方法，突破了ENS在体记录的三大技术壁垒：肠道持续运动带来的机械不稳定性、麻醉对自发神经活动的抑制、以及神经元稀疏分布带来的信号采集难题。器件在多种生理病理刺激（机械扩张、化学伤害、进食、应激）中表现出的稳定性能，及其在大鼠、小鼠、猪等多物种中的成功验证，标志着神经记录技术正式向周围神经系统领域迈出关键一步。尤为重要的是，该平台为阐明肠脑轴在帕金森病、自闭症、代谢综合征等疾病中的机制提供了前所未有的研究工具，有望推动靶向ENS的神经调控治疗策略发展。正如作者所言，这项工作为“将神经记录技术民主化地推广至周围神经系统支撑的广阔身体区域”奠定了框架基础。