综述：解码阿尔茨海默病中的血脑屏障功能障碍：多模态MRI和PET成像生物标志物的创新与挑战

《Ageing Research Reviews》：Decoding Blood-Brain Barrier Dysfunction in Alzheimer's Disease: Innovations and Challenges in Multimodal MRI and PET Imaging Biomarkers

阿尔茨海默病（AD）中血脑屏障（BBB）功能障碍通过加剧Aβ积累和神经炎症推动病理进程，MRI和PET技术为非侵入性评估BBB改变提供新手段。动态对比增强MRI量化微渗漏，水交换MRI无创探查跨BBB水动力学，动态葡萄糖增强MRI揭示转运蛋白异常，PET示踪剂评估葡萄糖代谢和转运活性。当前挑战包括低敏感性、模型依赖性和空间分辨率不足，未来需整合多模态数据、超高场MRI和AI分析以解码区域特异性BBB病变，为早期诊断和精准治疗提供工具。

　　阿尔茨海默病（AD）是一种影响全球的常见神经退行性疾病，它不仅对个人的健康构成严重威胁，还对社会经济体系造成巨大负担。近年来，随着研究的深入，人们逐渐认识到血脑屏障（BBB）功能障碍在AD发病机制中的关键作用。BBB作为大脑中重要的神经血管界面，其结构和功能的改变可能与AD的病理发展密切相关。本文旨在系统回顾当前关于BBB破坏在AD中的病理机制以及在体磁共振成像（MRI）和正电子发射断层扫描（PET）技术的最新进展。

BBB是一个复杂的多细胞结构，主要由特殊的内皮细胞、周细胞以及星形胶质细胞的终足组成。它通过选择性分子交换维持大脑的内环境稳定，确保系统循环与神经组织之间的物质交换既有效又安全。这种动态结构不仅具有被动的屏障功能，还积极参与营养物质的运输、代谢废物的清除以及免疫监视，同时维持严格的离子梯度，以支持神经元的正常信号传递。然而，BBB的功能复杂性，特别是其极性转运系统、异细胞信号网络以及区域特异性通透性特征，使得在体外模拟其功能变得极具挑战性。

在AD的发展过程中，BBB的破坏可能既是疾病进展的结果，也是其进一步发展的催化剂。这种破坏可能通过多种机制，如Aβ清除障碍、炎症细胞浸润以及神经血管耦合失调，形成自我强化的神经退行性循环，从而加速疾病进程。近年来，随着多模态神经影像技术的进步，人们得以对BBB的完整性进行非侵入性的在体研究，从无症状的基因携带者到晚期痴呆患者，全面评估BBB的结构和功能变化。这些技术不仅有助于更早地发现BBB的微小泄漏，还能实现对屏障功能障碍与经典AD病理之间的空间分布分析，以及在治疗干预过程中对神经血管变化的动态监测。

当前，针对BBB功能障碍的在体MRI和PET技术正在不断发展，为AD的早期诊断和个性化治疗提供了新的可能性。动态对比增强MRI（DCE-MRI）通过钆剂的动态分布来量化BBB的微小泄漏，而水交换MRI则可以在不使用对比剂的情况下，探测跨BBB的水分动态变化。动态葡萄糖增强MRI（DGE-MRI）则能够映射与葡萄糖转运蛋白1（GLUT1）功能障碍相关的葡萄糖运输异常。在PET方面，使用如[1?F]-氟脱氧葡萄糖（FDG）和[11C]-维拉帕米等示踪剂，可以评估葡萄糖代谢和外排转运蛋白的活性，从而揭示早期代谢缺陷和Aβ清除受阻的情况。

尽管这些影像技术在AD研究中取得了重要进展，但仍面临诸多挑战。例如，对于BBB微小泄漏的检测灵敏度较低，定量分析依赖于特定的模型，且在空间和时间分辨率之间存在权衡。此外，技术标准化和临床应用转化仍是亟待解决的问题。为克服这些限制，新兴策略强调多模态数据整合、超高场系统应用以及人工智能驱动的分析方法，以更全面地解析BBB的区域特异性病理特征。这些方法不仅有助于更精准地识别BBB的功能障碍，还能推动AD诊断和治疗策略的转变，从单纯针对Aβ蛋白的干预，向多靶点、多机制的综合治疗方向发展。

在AD的病理发展过程中，Aβ的异常积累被认为是早期的致病因素之一。然而，其积累的具体机制仍然不明确。越来越多的证据表明，Aβ清除障碍，而非其过量产生，是导致大脑代谢失衡的关键因素。在多种清除途径中，BBB介导的外排作用，尤其是受体介导的跨细胞转运，是主要的清除方式。因此，深入研究BBB在AD中的多方面作用，对于理解疾病的发病机制至关重要。

此外，随着对AD病理机制研究的不断深入，人们开始重视神经炎症在疾病进展中的作用。Aβ的异常积累可能与神经炎症之间存在复杂的相互作用，这种相互作用可能进一步加剧神经元的损伤和功能障碍。神经炎症的激活可能通过多种途径，包括小胶质细胞的激活和炎症因子的释放，从而对BBB的完整性造成破坏。因此，BBB功能障碍与神经炎症之间的关系，可能成为AD研究中的一个关键焦点。

综上所述，BBB在AD的发病机制中扮演着至关重要的角色，其结构和功能的破坏可能与疾病的多个病理过程密切相关。当前，MRI和PET技术为研究BBB的功能变化提供了重要的工具，但仍然面临诸多挑战。未来的研究需要进一步优化这些技术，提高其在AD早期诊断和个性化治疗中的应用价值。通过多模态数据整合、超高场系统的应用以及人工智能驱动的分析方法，可以更全面地解析BBB的病理特征，从而推动AD治疗策略的革新。这些创新不仅有助于更准确地评估BBB的功能状态，还能为AD的早期干预和个性化治疗提供新的思路。