综述：支持精神分裂症神经-免疫模型的遗传学证据

《Biological Psychiatry Global Open Science》：Genetic evidence for a neuro-immune model of schizophrenia

精神分裂症与免疫系统的遗传关联研究表明，神经元通路是主要遗传基础，免疫贡献相对较弱且不一致。尽管存在外周淋巴细胞（如CD4+ T细胞、成熟B细胞）的遗传信号，但涉及微胶质或髓系细胞的证据不足。C4A基因通过调控补体系统影响神经元修剪，而SETD1A和CUL1基因在神经发育和免疫调节中起双重作用。研究强调需结合基因组、蛋白质组和免疫表型数据以揭示更精细的机制。

　　近年来，科学家们对精神分裂症的遗传机制进行了广泛研究，试图揭示其与免疫系统的潜在联系。尽管自20世纪初以来，临床和流行病学观察已经指出精神分裂症可能与免疫系统存在某种关联，但基因层面的证据却一直不够明确。这种模糊性引发了诸多关于精神分裂症是否与免疫功能异常存在因果关系的讨论。随着基因组学、表观遗传学和免疫表型技术的进步，研究者们开始采用更加精细的方法来探索精神分裂症的遗传基础，特别是在免疫相关基因和通路中的贡献。

从现有研究来看，精神分裂症的遗传风险主要集中在与神经元结构、功能和调控相关的基因上。这些基因的变异与精神分裂症的发病机制密切相关，尤其是在突触组织和神经网络连接方面。然而，也有部分研究发现，外周淋巴细胞群体，如CD4+ T细胞、成熟B细胞以及在一定程度上自然杀伤细胞（NK细胞），可能在精神分裂症的遗传风险中扮演了一定角色。这些研究通过基因集合富集分析（GSEA）等方法，评估了基因变异在不同细胞类型中的分布情况。尽管如此，这些免疫相关的信号往往并不显著，且在不同研究中表现出一定的不一致性，这提示我们可能需要更深入地探讨这些信号的生物学意义。

值得注意的是，一些研究指出，精神分裂症与免疫相关疾病的共病现象，以及与炎症标志物如C反应蛋白（CRP）、白细胞计数、多种细胞因子（如白介素、肿瘤坏死因子α、转化生长因子β）和趋化因子（如CCL4、CXCL1）的升高，可能反映了精神分裂症的免疫系统参与。然而，这些关联是否具有因果性，还是仅仅由于其他因素（如药物使用、物质滥用或心理社会压力）所导致的混杂效应，仍然是一个悬而未决的问题。因此，研究者们开始借助跨性状的遗传分析，如遗传相关性和孟德尔随机化（MR）方法，来更准确地解析精神分裂症与免疫系统之间的关系。

遗传相关性分析揭示了精神分裂症与多种免疫疾病之间存在一定程度的共享遗传架构，例如银屑病、原发性胆汁性胆管炎、炎症性肠病和系统性红斑狼疮（SLE）。然而，这种共享性并不意味着精神分裂症的遗传风险完全由免疫系统决定。相反，它可能表明某些遗传变异在不同疾病中发挥着不同的作用，或者这些疾病之间存在共同的生物学基础。孟德尔随机化研究则进一步指出，精神分裂症可能会增加某些免疫疾病的风险，如银屑病、克罗恩病和溃疡性结肠炎，但这些免疫疾病并不会反过来增加精神分裂症的风险。这种单向的因果关系提示我们，精神分裂症可能通过某些非遗传因素（如吸烟、抗精神病药物暴露）间接影响免疫系统的状态，而不是直接的免疫基因变异。

此外，一些研究还发现，精神分裂症与特定免疫标志物之间的关系并不统一。例如，C反应蛋白（CRP）水平的升高在流行病学研究中是常见的现象，但遗传相关性分析却显示出CRP与精神分裂症之间可能存在负相关。这种矛盾的发现提示我们，单一免疫标志物的遗传效应可能受到更广泛的炎症信号网络的影响，而不是独立的因果关系。类似地，不同细胞因子在精神分裂症中的作用也表现出多样性，有些可能增加疾病风险，有些则可能被疾病状态所上调，还有些甚至可能具有保护作用。这些复杂的相互作用进一步表明，精神分裂症的免疫系统参与可能并不是一个简单的“炎症状态”，而是涉及特定细胞类型和信号通路的精细调控。

在探索精神分裂症的遗传基础时，研究者们还发现了一些与免疫系统密切相关的基因变异。例如，MHC（主要组织相容性复合体）区域的变异是精神分裂症遗传研究中最为显著的信号之一。在欧洲人群中，这一区域的特定单核苷酸多态性（SNP）与精神分裂症风险密切相关。然而，这些信号在非洲或东亚人群中的重复性却相对较弱，这可能与不同祖先群体中基因频率和连锁不平衡（LD）结构的差异有关。此外，MHC区域中的C4基因变异，特别是C4A的过度表达，被认为可能在精神分裂症的发病机制中起着重要作用。研究发现，C4A的过度表达可能影响突触修剪过程，这一过程在精神分裂症的神经发育异常中被广泛讨论。然而，这种机制在不同人群中可能并不一致，提示我们可能需要更全面地考虑不同基因型和表型之间的相互作用。

另一个值得关注的基因是SETD1A，它在精神分裂症的全外显子组研究中被发现具有显著的罕见功能丧失变异。SETD1A编码一种组蛋白甲基转移酶，参与染色质修饰和基因表达调控。在大脑中，SETD1A不仅影响神经元的分化和突触传递，还在适应性免疫中发挥关键作用，特别是在B细胞的发育和成熟过程中。SETD1A的缺失会导致B细胞发育受阻，并影响抗体的产生，这表明它可能在精神分裂症的免疫调控中扮演重要角色。同样，CUL1这一基因也显示出与精神分裂症的潜在联系，尤其是在调控NLRP3炎性小体的活性方面。CUL1通过抑制NLRP3炎性小体的组装和激活，起到重要的免疫调节作用。在精神分裂症患者中，NLRP3炎性小体的过度激活可能与炎症反应的增强有关，这进一步支持了精神分裂症与免疫系统的复杂关系。

尽管这些研究提供了重要的线索，但它们也揭示了一些挑战。例如，基因集合富集分析（GSEA）虽然能够识别基因组中与特定细胞类型或功能相关的变异富集，但在某些情况下可能掩盖了不同基因在相同通路中的不同功能。此外，罕见变异研究往往受到数据量和分析方法的限制，导致部分信号的缺失。因此，未来的遗传研究需要结合更全面的分析策略，包括对非编码区变异的探索，以及对不同细胞类型和免疫信号通路的精细分析。

总的来说，当前的研究表明，精神分裂症的遗传风险主要集中在神经元相关基因上，而免疫系统的参与则相对有限。然而，这种有限的参与并不意味着免疫系统在精神分裂症的发病机制中无关紧要。相反，它提示我们，精神分裂症的免疫系统参与可能是一个复杂而微妙的过程，涉及特定的细胞类型和信号通路。随着研究方法的不断进步，我们有望更深入地理解精神分裂症与免疫系统之间的关系，并为未来的诊断和治疗提供新的思路。