综述：食欲素/下丘脑分泌素神经元的功能可塑性有助于平衡应激状态

《Biological Psychiatry Global Open Science》：Functional Plasticity of Orexin/Hypocretin Neurons Balances Stress States

orexin/hypocretin系统通过调节HPA轴、IGF1-R信号及受体异构体平衡，实现应激反应的神经可塑性，影响焦虑、抑郁等行为。

　　奥雷克斯素（Orexin/Hypocretin）是一种在中枢神经系统中发挥关键作用的神经肽，其功能与压力反应、觉醒、情绪调节及行为适应密切相关。近年来的研究揭示了奥雷克斯素系统在压力环境下的高度可塑性，以及其在不同脑区中对神经网络和基因表达的深远影响。这些发现不仅深化了我们对奥雷克斯素在心理疾病中作用的理解，也为开发针对压力相关疾病的新型治疗策略提供了重要线索。

奥雷克斯素神经元主要分布在下丘脑的外侧区，它们通过广泛的神经投射与多个脑区相互作用，如杏仁核、伏隔核、床核、缰核等。这些神经元在压力刺激下会迅速激活，释放奥雷克斯素A和B两种肽，从而影响下游神经元的活动模式和基因表达。研究显示，压力会导致奥雷克斯素系统的重构，包括改变奥雷克斯素的释放水平、神经元数量以及受体的表达和分布。这种变化不仅有助于个体在压力情境下做出快速反应，也可能导致长期的适应性或非适应性行为模式，进而与焦虑、抑郁、创伤后应激障碍（PTSD）等心理疾病的发生相关。

奥雷克斯素系统的核心功能之一是调节压力反应的灵活性。通过不同的神经回路和受体类型，奥雷克斯素能够动态调整神经网络的兴奋性与抑制性平衡，从而影响个体对压力的反应方式。例如，在杏仁核的特定亚区，如基底外侧杏仁核（BLA），奥雷克斯素受体1（Orx1R）和受体2（Orx2R）在不同类型的神经元上表现出差异化的分布。Orx1R主要表达于谷氨酸能神经元，而Orx2R则更广泛地分布于谷氨酸能和GABA能神经元。这种受体的差异分布使得奥雷克斯素能够对压力产生双向调节作用，既可以促进焦虑和恐惧行为，也可以抑制这些行为。此外，奥雷克斯素受体之间还能够形成同源或异源二聚体，进一步扩展了其信号传导的多样性，使其能够响应多种神经递质系统的变化，如内源性大麻素、促肾上腺皮质激素释放因子（CRF）等。

奥雷克斯素系统的可塑性不仅体现在神经元活动层面，还涉及其在基因表达和分子信号通路中的作用。研究表明，压力会引发奥雷克斯素神经元中一系列基因的表达变化，包括与压力反应相关的受体和第二信使系统的调节。例如，在压力情境下，奥雷克斯素受体的表达水平可能发生变化，进而影响神经元的兴奋性、突触可塑性和行为输出。这些变化可能是通过复杂的分子机制实现的，包括细胞内信号通路的激活、转录因子的调控以及神经元之间的相互作用。通过调整这些分子和细胞层面的动态，奥雷克斯素系统能够灵活地适应不同的环境挑战，从而影响个体的情绪状态、行为反应和生理调节。

值得注意的是，奥雷克斯素系统在不同个体或不同脑区中表现出显著的差异性。例如，性别的差异可能影响奥雷克斯素在压力反应中的作用，一些研究发现，压力引起的焦虑和抑郁行为在雄性和雌性动物中表现出不同的模式，这可能与奥雷克斯素受体的表达差异或信号传导机制的性别特异性有关。此外，不同脑区对奥雷克斯素的反应也存在差异，如在伏隔核中，奥雷克斯素主要参与奖赏和动机行为的调节，而在床核中则更多地影响焦虑和恐惧反应。这种脑区特异性的作用机制提示我们，针对奥雷克斯素系统的治疗策略可能需要考虑特定脑区的受体分布和功能差异。

在分子层面，奥雷克斯素信号的调控涉及多种神经递质和信号通路的交互作用。例如，胰岛素样生长因子1（IGF1）和其受体（IGF1R）在奥雷克斯素神经元中发挥重要作用，通过调节细胞内的信号传导和基因表达，影响神经元的兴奋性与抑制性平衡。IGF1的激活可以抑制AMPK的活性，从而减少GABA受体的功能，进而增强奥雷克斯素神经元的兴奋性，这可能与焦虑和恐惧行为的增强有关。相反，在某些情况下，IGF1的抑制可能会促进神经元的可塑性，改善个体对压力的适应能力。这种复杂的分子调控机制使得奥雷克斯素系统能够在不同的生理和心理状态下表现出高度的灵活性。

此外，奥雷克斯素系统还与生物节律和代谢状态密切相关。研究表明，奥雷克斯素的释放和活动受到昼夜节律和代谢变化的调控，这种调控作用可能通过下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴与奥雷克斯素信号的相互作用实现。例如，压力刺激可以激活HPA轴，促进促肾上腺皮质激素释放因子（CRF）的释放，而奥雷克斯素神经元则通过表达CRF受体（CRF1和CRF2）参与这一过程。这种交互作用不仅影响个体在压力下的生理反应，还可能影响其长期的心理健康状态。因此，奥雷克斯素系统的功能不仅限于即时的生理调节，还可能在长期适应和恢复中发挥关键作用。

奥雷克斯素系统的可塑性也为治疗压力相关疾病提供了新的思路。研究发现，针对奥雷克斯素受体的药物干预可能在改善焦虑、抑郁和创伤后应激障碍方面具有潜在价值。例如，奥雷克斯素受体1的拮抗剂可以减少压力引发的焦虑症状，并可能改善个体的适应能力。同时，奥雷克斯素受体2的调节也可能对压力反应产生重要影响，特别是在不同类型的神经元中，其作用可能表现出显著的差异性。因此，开发具有选择性的奥雷克斯素受体调控药物，可能为治疗多种压力相关疾病提供更精准的干预手段。

总的来说，奥雷克斯素系统在压力适应和调节中扮演着至关重要的角色。其可塑性不仅体现在神经元的活动和连接方式上，还涉及基因表达、分子信号通路和生物节律的调控。这种高度的可塑性使得奥雷克斯素系统能够灵活应对各种环境挑战，同时也可能在某些病理状态下导致非适应性的行为反应。因此，深入研究奥雷克斯素系统的功能机制，不仅有助于理解压力相关的神经生物学基础，也为开发新的治疗策略提供了理论依据。未来的研究应进一步探索奥雷克斯素系统在不同脑区和不同病理状态下的具体作用，以期找到更有效的干预手段，改善个体在压力环境下的适应能力和心理健康状况。