综述：线粒体在阿尔茨海默病的发病过程中，作为神经元与胶质细胞相互作用中不可或缺的组成部分发挥着关键作用

《Brain Research》：Mitochondria serve as indispensable components of neuron-glia crosstalk in the trajectory of Alzheimer’s disease

本文系统综述了阿尔茨海默病（AD）进程中线粒体动态功能的阶段依赖性作用，探讨其在早中期通过调节能量代谢和氧化应激发挥神经保护作用，而疾病晚期则因线粒体功能障碍加剧神经炎症和兴奋性毒性。研究指出，靶向胶质细胞（尤其是小胶质）线粒体功能或通过改善神经元线粒体活性，可能为AD早期干预及晚期治疗提供新策略。

　　阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）是一种复杂的神经退行性疾病，其特征包括淀粉样蛋白β（Aβ）斑块的积累、神经纤维缠结（NFTs）的形成，以及胆碱能和谷氨酸能系统的功能障碍。这些病理变化在疾病的不同阶段表现出不同的动态特征，而线粒体功能的演变在整个病程中起着至关重要的作用。线粒体不仅是细胞能量代谢的核心，还参与氧化应激的调控、钙离子平衡以及细胞凋亡等关键过程。因此，理解线粒体在AD中的作用，尤其是其时间依赖性和细胞特异性功能，对于揭示疾病机制和开发治疗策略具有重要意义。

在AD的早期阶段，线粒体仍然具有一定的保护作用。无论是神经元还是胶质细胞，线粒体都能够在一定程度上维持细胞的正常功能，通过补偿能量波动来防止细胞损伤。这种保护机制在早期可能表现为线粒体的适应性反应，比如增强ATP的生成、调节细胞内钙离子浓度以及减少活性氧（ROS）的积累。然而，随着疾病的发展，线粒体的功能逐渐下降，导致细胞代谢障碍和胶质细胞的过度激活。这种功能的退化不仅影响了神经元自身的健康，还通过促进炎症反应、破坏氧化平衡和干扰钙离子稳态，进一步加剧了神经炎症的进程。

神经炎症是AD发展过程中一个显著的特征，而线粒体功能的改变在其中起到了推波助澜的作用。在疾病后期，微胶质细胞和星形胶质细胞的过度激活会导致促炎性细胞因子的释放，如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）和白细胞介素-6（IL-6）。这些细胞因子不仅会引发局部炎症反应，还可能通过影响神经元的代谢和功能，导致更广泛的神经退行性变化。此外，线粒体功能障碍还会影响神经元与胶质细胞之间的通讯，导致突触功能异常和网络连接紊乱，最终引发兴奋性毒性（excitotoxicity）和神经元死亡。

线粒体功能的变化与AD的病理特征之间存在复杂的相互作用。例如，Aβ斑块的积累不仅会直接破坏线粒体结构，还会通过干扰线粒体的生物能量代谢，导致细胞内ATP水平下降和ROS生成增加。这种代谢紊乱进一步削弱了线粒体的抗氧化能力，使得细胞更容易受到氧化应激的伤害。同时，Aβ还会与N-甲基-D-天门冬氨酸（NMDA）受体、代谢型谷氨酸受体（mGlu）以及α7-烟碱型乙酰胆碱受体（α7nACh）相互作用，从而影响钙离子的稳态、突触可塑性以及神经元的生存能力。这些相互作用表明，线粒体功能的异常不仅是AD的后果，也可能是其驱动因素之一。

除了Aβ的影响，tau蛋白的异常磷酸化和聚集也与线粒体功能障碍密切相关。tau蛋白的异常沉积会导致线粒体膜的破坏，影响其结构完整性，并进一步干扰线粒体的生物能量代谢。这种影响在疾病的早期阶段就可能显现，尽管此时患者的认知功能尚未明显受损。随着疾病的进展，tau蛋白的异常聚集会进一步加剧线粒体的功能障碍，形成一个恶性循环。线粒体功能的恶化不仅会促进tau蛋白的进一步沉积，还可能通过影响细胞内的钙离子平衡，诱发细胞凋亡和神经退行性变化。

值得注意的是，线粒体在AD中的作用并非单一，而是呈现出阶段性和细胞特异性的特点。在早期阶段，线粒体可能通过增强能量代谢和抗氧化能力，帮助细胞应对病理变化。然而，随着疾病的持续发展，线粒体的功能逐渐衰退，导致细胞代谢失衡和炎症反应的加剧。这种动态变化表明，线粒体在AD中的作用是多面的，既可能起到保护作用，也可能成为病理过程的一部分。因此，针对不同阶段的线粒体功能进行干预，可能是缓解AD进展的关键策略。

近年来，越来越多的研究关注线粒体在AD中的双重角色。一方面，线粒体功能的异常可能促进神经炎症和神经元损伤；另一方面，通过增强线粒体功能或调节其动态变化，可能有助于改善神经元与胶质细胞之间的相互作用，从而延缓疾病的进程。例如，一些研究发现，通过调控线粒体融合或分裂的平衡，可以有效减少Aβ诱导的神经炎症反应。此外，针对特定细胞类型（如微胶质细胞或星形胶质细胞）的线粒体功能调节，可能为AD的治疗提供新的方向。例如，增强微胶质细胞的线粒体代谢能力，可以促进其对Aβ斑块的清除，减少炎症反应，从而保护神经元免受进一步损伤。

此外，线粒体功能的改变还与AD的年龄相关性密切相关。随着年龄的增长，线粒体的生物能量代谢能力下降，导致细胞更容易受到氧化应激和炎症反应的影响。这种年龄相关的线粒体功能障碍可能在AD的早期阶段就已经显现，而其在疾病进展中的作用则更为显著。因此，理解线粒体功能随年龄变化的模式，对于制定针对不同年龄段的干预策略具有重要意义。例如，在老年个体中，线粒体功能的恢复可能需要更加精细的调控手段，以确保其既能维持正常的能量代谢，又能有效应对炎症反应和氧化应激。

综上所述，线粒体在AD中的作用是复杂且动态的。它不仅在疾病的不同阶段表现出不同的功能状态，还与神经元和胶质细胞的相互作用密切相关。因此，研究线粒体的动态变化及其在AD中的具体作用机制，对于揭示疾病的发病过程和开发有效的治疗策略具有重要意义。未来的研究应更加关注线粒体功能的时间依赖性和细胞特异性，以期找到更加精准的干预手段，从而在AD的早期或晚期阶段，有效改善神经元与胶质细胞之间的互动，减少神经炎症和神经元损伤，最终实现对AD的预防和治疗。