综述：TDP-43在神经退行性疾病中的结构、功能、病理机制及其靶向治疗

《Brain Research》：Structure, Function, Pathomechanisms and targeting of TDP-43 in neurodegeneration

TDP-43蛋白通过磷酸化、泛素化等修饰发生构象改变，影响核内定位及功能，促进异常聚集并参与氧化应激、炎症反应等病理过程，与神经退行性疾病的发生发展密切相关。

　　

张旭东|张白文|尚雅欣|邹莉

黑龙江中医药大学第一附属医院，哈尔滨 150040，中国

摘要

TDP-43蛋白与神经退行性疾病的发病机制密切相关。基于其蛋白质结构、蛋白质修饰及RNA功能，本研究分析了该蛋白的多种生物学效应及其在神经退行性疾病中的病理作用。研究发现，TDP-43蛋白通过磷酸化、泛素化、SUMO化和乙酰化等过程发生构象变化和功能改变，从而从正常的功能性蛋白质转变为异常聚集的病理蛋白质。该蛋白参与氧化应激、炎症反应、自噬、血管生成等生物学过程。此外，研究还表明TDP-43与神经元生长、轴突导向和突触活动直接相关，提示其在神经退行性疾病的发病过程中可能起着重要作用。基于此，本文提出了治疗策略和未来研究方向，以深入理解神经退行性疾病的发病机制并探索潜在的治疗方法。

章节摘录

定义

转录反应DNA结合蛋白43（TDP-43）是一种由基因编码的核糖核酸结合蛋白。它广泛存在于多种组织和器官中，也表达于中枢神经系统（CNS）的神经元和胶质细胞中（Forman等人，2007年）。在神经元发育和突触形成过程中，TDP-43通过调控突触mRNA的运输和编辑，帮助神经元应对损伤，从而影响突触可塑性。

TDP-43的结构

TDP-43的折叠和稳定性对其生理和病理机制至关重要。TDP-43主要由三部分组成：N端结构域（NTD）、两个RNA结合结构域（RM）和C端结构域（CTD）。NTD是TDP-43的核心区域，能够形成稳定的折叠结构，并可能在疾病状态下促进大分子聚集的形成。此外，CTD可转化为淀粉样纤维或发生相变。

生物学效应

先前的研究分析了患有各种以TDP-43包涵体病变为特征的神经退行性疾病的患者。对这些患者进行了RNA测序，随后进行了主成分分析、层次聚类、共表达网络分析和差异表达分析。研究发现，TDP-43的异常可能与新血管形成、免疫反应、RNA处理等相关过程的变化有关。

对轴突和神经元的影响

TDP-43能与中枢神经系统转录组中的6000多种RNA相互作用。其中大多数RNA与神经元发育、突触活动和轴突导向密切相关（Sephton等人，2011年）。

展望与总结

临床研究表明，抑制TDP-43的聚集同时保持其功能性构象是一种针对TDP-43相关病理的广谱治疗方法（Tsekrekou等人，2024年）。因此，根据TDP-43的特性和病理机制探索改善其聚集的方法对于治疗此类疾病至关重要。研究TDP-43的相互作用不仅可以作为治疗干预的目标，还可以为其他相关研究提供依据。

CRediT作者贡献声明

张旭东：撰写、审阅与编辑、验证、概念构思。张白文：撰写、审阅与编辑、验证。尚雅欣：撰写、审阅与编辑、验证。邹莉：撰写初稿、验证、概念构思。

资助

不适用。

利益冲突声明

作者声明不存在可能影响本文研究的已知财务利益或个人关系。