脂肪酸结合蛋白4通过JNK/c-Jun/MMP12通路在创伤性脑损伤后加剧血脑屏障的破坏

《Molecular Neurobiology》：Fatty Acid-binding Protein 4 Exacerbates Blood–brain Barrier Disruption Through the JNK/c-Jun/MMP12 Pathway After Traumatic Brain Injury

FABP4通过激活JNK/c-Jun/MMP12通路加剧TBI后血脑屏障破坏，基因敲除或药物抑制可有效改善病理损伤。

　　

摘要

循环中脂肪酸结合蛋白4（FABP4）水平升高与脑损伤患者的预后不良相关。然而，FABP4在创伤性脑损伤（TBI）后调节血脑屏障（BBB）破坏的分子机制仍不清楚。本研究探讨了FABP4在TBI后调节BBB破坏的分子机制，并评估了选择性FABP4抑制剂BMS309403在TBI病理学中的治疗潜力。使用Western blot和免疫荧光技术检测TBI小鼠脑组织和BV2细胞中的FABP4表达。构建了Fabp4敲除小鼠，并通过MRI、TUNEL染色、脑水分含量测量和Evans blue染色来评估BBB破坏和神经元凋亡情况。通过行为实验评估神经功能缺陷。利用Transwell实验研究小胶质细胞对内皮细胞紧密连接的影响。转录组测序确定了潜在的下游机制，ChIP-qPCR验证了P-c-Jun与MMP12启动子区域的结合。同时评估了BMS309403的治疗潜力。TBI小鼠和LPS刺激的BV2细胞中FABP4表达显著增加。FABP4的基因缺失可缓解TBI病理，表现为病变体积减小、脑水肿减轻、神经元凋亡减少以及神经功能缺陷改善。随着紧密连接蛋白降解减少，BBB破坏也得到缓解。从机制上看，FABP4通过调节MMP12表达促进紧密连接蛋白的降解并增加BBB通透性。FABP4激活JNK，从而促进P-c-Jun与Mmp12启动子的结合。BMS309403有效维持了BBB的完整性，减少了脑水肿，并改善了TBI小鼠模型的神经功能结果。最终，临床前研究显示血浆FABP4水平与TBI患者的神经功能结果之间存在相关性。FABP4通过JNK/c-Jun/MMP12通路加剧TBI后的BBB破坏。抑制FABP4可能成为改善TBI预后的潜在治疗策略。