Sigma-2受体拮抗作用增强了Pridopidine（一种Sigma-1受体激动剂）在亨廷顿病中的神经保护效果

《Molecular Neurobiology》：Sigma-2 Receptor Antagonism Enhances the Neuroprotective Effects of Pridopidine, a Sigma-1 Receptor Agonist, in Huntington’s Disease

pridopidine联合S2R拮抗剂FA10通过激活S1R和抑制S2R显著增强神经保护效果，为亨廷顿病等神经退行性疾病治疗提供新策略

　　

摘要

普里多吡啶（Pridopidine）是一种选择性σ-1受体（S1R）激动剂，目前正处于临床开发阶段，用于治疗亨廷顿病（Huntington’s Disease, HD）和肌萎缩侧索硬化症（Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS）。在多种神经退行性疾病的临床前模型中，普里多吡啶对σ-1受体的激活具有神经保护作用。σ-2受体（S2R）在进化历程和结构上与σ-1受体存在显著差异，但两者在配体结合特性上存在部分重叠。抑制σ-2受体同样具有神经保护作用，目前σ-2受体拮抗剂正在被用于阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease, AD）、α-突触核蛋白病（α-synucleinopathies）和干性老年性黄斑变性（dry age-related macular degeneration）的临床研究。在本研究中，我们假设普里多吡啶同时激活σ-1受体，同时使用选择性σ-2受体拮抗剂FA10抑制σ-2受体，可能能在体外神经退行性疾病模型中提供更强的保护作用，对抗突变型亨廷顿蛋白（mHTT）的表达。与以往的研究结果一致，普里多吡啶能够减少小鼠mHTT模型中的神经元死亡；同样，FA10对σ-2受体的抑制作用也足以防止该模型中的神经退行性病变。普里多吡啶与FA10的联合使用在较低浓度下即表现出比单一药物更强的治疗效果。这种联合用药策略有望降低用药剂量，从而提高安全性并减少不良反应。这种同时激活σ-1受体并抑制σ-2受体的新型组合疗法，可能成为治疗亨廷顿病及其他神经退行性疾病的高效策略。

普里多吡啶是一种选择性σ-1受体（S1R）激动剂，目前正处于临床开发阶段，用于治疗亨廷顿病（Huntington’s Disease, HD）和肌萎缩侧索硬化症（Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS）。在多种神经退行性疾病的临床前模型中，普里多吡啶对σ-1受体的激活具有神经保护作用。σ-2受体（S2R）在进化历程和结构上与σ-1受体存在显著差异，但两者在配体结合特性上存在部分重叠。抑制σ-2受体具有神经保护作用，目前σ-2受体拮抗剂正在被用于阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease, AD）、α-突触核蛋白病（α-synucleinopathies）和干性老年性黄斑变性（dry age-related macular degeneration）的临床研究。在本研究中，我们假设普里多吡啶同时激活σ-1受体，同时使用选择性σ-2受体拮抗剂FA10抑制σ-2受体，可能能在体外神经退行性疾病模型中提供更强的保护作用，对抗突变型亨廷顿蛋白（mHTT）的表达。与以往的研究结果一致，普里多吡啶能够减少小鼠mHTT模型中的神经元死亡；同样，FA10对σ-2受体的抑制作用也足以防止该模型中的神经退行性病变。普里多吡啶与FA10的联合使用在较低浓度下即表现出比单一药物更强的治疗效果。这种联合用药策略有望降低用药剂量，从而提高安全性并减少不良反应。这种同时激活σ-1受体并抑制σ-2受体的新型组合疗法，可能成为治疗亨廷顿病及其他神经退行性疾病的高效策略。