APOEε4通过增强tau蛋白相关的反应性星形胶质细胞活化加剧阿尔茨海默病神经炎症

《Communications Medicine》：APOE ε4 potentiates tau related reactive astrogliosis assessed by cerebrospinal fluid YKL40 in Alzheimer’s disease

本研究针对APOEε4如何调控tau病理与神经炎症的相互作用这一关键问题，开展了关于APOEε4、星形胶质细胞标志物YKL-40与tau沉积关系的主题研究。通过脑脊液YKL-40检测和tau-PET成像技术，研究人员发现tau病理与星形胶质细胞活化呈正相关，且APOEε4携带者中这种关联更为显著。结果表明APOEε4通过增强tau相关的反应性星形胶质细胞活化加剧AD神经炎症进程，为理解遗传风险因素调控神经炎症机制提供了重要依据。

　　

在探索阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）复杂发病机制的过程中，科学家们逐渐认识到除了经典的淀粉样蛋白（amyloid-β, Aβ）斑块和tau蛋白缠结外，神经炎症和遗传因素同样扮演着关键角色。其中，载脂蛋白E（apolipoprotein E, APOE）基因的ε4等位基因被确认为散发性AD最重要的遗传风险因素，但其具体作用机制仍有待深入阐明。特别值得注意的是，星形胶质细胞作为中枢神经系统中最丰富的胶质细胞，在神经炎症过程中发挥着核心作用，而APOE恰恰主要在星形胶质细胞中表达。这种细胞特异性表达模式提示APOEε4可能通过影响星形胶质细胞功能，进而调控AD的病理进程。

目前的研究已经建立了一些关键联系：APOEε4不仅与Aβ负担增加有关，还可能独立地促进tau病理的积累和tau介导的神经变性。同时，APOEε4与AD中的炎症反应密切相关。然而，关于APOEε4如何具体调节tau病理与星形胶质细胞介导的神经炎症之间的相互作用，仍然存在重要的知识空白。特别是在人体中直接验证这些关系的临床研究相对缺乏。

反应性星形胶质细胞增生是星形胶质细胞对中枢神经系统损伤或疾病的一种反应，其特征包括形态学、分子和功能变化。其中，几丁质酶-3样蛋白1（Chitinase-3-like protein 1, CHI3L1）即YKL-40，作为反应性星形胶质细胞炎症反应的重要组成部分，在轻度认知障碍（mild cognitive impairment, MCI）和AD痴呆患者中表达升高。有趣的是，与其他星形胶质细胞标记物如胶质纤维酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein, GFAP）相比，YKL-40显示出与tau病理的特异性关联，这使其成为研究tau相关星形胶质细胞反应的理想生物标志物。

本研究旨在通过结合脑脊液（cerebrospinal fluid, CSF）YKL-40测量和tau正电子发射断层扫描（positron emission tomography, PET）成像，探讨APOEε4携带状态是否影响星形胶质细胞反应性与tau负担之间的关系。研究团队假设APOEε4可能会增强tau病理与星形胶质细胞活化之间的关联，从而加剧神经炎症过程。

研究人员主要采用了多模态生物标志物检测技术，包括脑脊液YKL-40定量分析、tau-PET和Aβ-PET神经成像技术。研究样本来源于Translational Biomarkers in Aging and Dementia (TRIAD)队列的132名参与者，涵盖年轻个体、认知未受损老年人、轻度认知障碍和AD痴呆患者。通过APOE基因分型将参与者分为ε4携带者和非携带者两组，采用体素线性回归模型分析CSF YKL-40与tau-PET之间的关系，并控制年龄、性别和全局Aβ-PET标准化摄取值比率（standardized uptake value ratio, SUVR）等混杂因素。

CSF YKL-40与tau-PET的关联

研究结果显示，在控制年龄、性别和全局Aβ-PET SUVR后，CSF YKL-40与tau-PET SUVR呈显著正相关。这种正相关关系主要出现在楔前叶、顶叶和颞叶以及扣带回等脑区。在颞叶meta-ROI（感兴趣区域）水平上的分析进一步证实了CSF YKL-40对tau-PET SUVR的主效应（β=0.42, 95% CI[0.27,0.58], p<0.0001）。敏感性分析排除认知未受损个体或仅包含tau-PET阳性个体后，结果保持一致。

CSF YKL-40与tau-PET的关联模式与YKL-40基因表达共定位

通过Allen人脑图谱获取的YKL-40 mRNA表达拓扑图显示，最高的mRNA表达水平出现在楔前叶和顶上叶区域。将tau-PET与CSF YKL-40关联的区域性t值与各脑区YKL-40 mRNA表达水平进行Spearman相关分析，发现两者之间存在显著重叠（r=0.33, p=0.002），表明CSF YKL-40与tau-PET关联较强的区域恰好是YKL-40 mRNA表达较高的脑区。

APOEε4携带者中CSF YKL-40与tau-PET的关联更强

按APOEε4携带状态分层分析后发现，CSF YKL-40与tau-PET的关联在ε4携带者中更为广泛和强烈，主要表现在楔前叶、顶叶和颞叶区域。交互作用分析进一步显示，APOEε4状态与CSF YKL-40在预测内侧颞叶（特别是右侧海马）tau-PET摄取方面存在显著交互作用。提取交互作用区域的tau-PET SUVR值并校正全局Aβ-PET负担后，发现APOEε4携带者在该区域表现出显著更高的tau积累（p<0.001）。

本研究的重要发现在于证实了tau病理与星形胶质细胞反应性之间的密切联系，并首次在人体中证明了APOEε4对这种关系的调节作用。特别值得注意的是，tau病理与YKL-40的关联模式与YKL-40 mRNA表达的脑区分布高度一致，提示星形胶质细胞反应性可能对局部tau负担产生区域性贡献。这些关联主要出现在Braak IV期脑区，表明YKL-40可能作为中期tau相关病理的潜在生物标志物。

APOEε4对tau相关星形胶质细胞反应的增强效应可能通过多种机制实现。动物研究表明，apoEε4通过表观遗传机制增加促炎性星形胶质细胞并损害tau清除。另一种可能的解释是APOEε4通过破坏脂质代谢和损害星形胶质细胞间的脂质穿梭，促进星形胶质细胞活化和tau介导的神经变性。最近的研究表明，促进胶质细胞脂质流出可减轻小鼠的tau病理、星形胶质细胞增生和神经变性，支持了这一假设。

在海马区观察到的APOEε4与CSF YKL-40的交互作用尤其值得关注，因为该区域不仅是APOE高表达区域，也是tau病理最早累及的脑区之一。这一发现与动物研究结果相呼应，后者表明去除神经元APOEε4可特异性减少海马区的tau病理积累和星形胶质细胞增生。这些结果共同支持YKL-40作为AD早期星形胶质细胞介导的神经炎症标志物的潜在价值。

研究的局限性包括YKL-40的非特异性（其在自身免疫性疾病和多种癌症中也会升高）、缺乏CSF YKL-40的纵向数据、样本量相对较小以及样本可能无法代表更广泛人群。此外，虽然APOE是影响AD风险和相关生物标志物的关键遗传因素，但其他遗传因素（如CHI3L1基因附近的变异）也可能显著影响星形胶质细胞调节和CSF YKL-40水平。

综上所述，本研究通过评估APOEε4、YKL-40和tau病理之间的关联，增进了对AD中胶质细胞相关神经炎症的理解。研究结果强调了神经炎症在AD发病机制中的重要性，特别是在APOEε4等遗传风险因素存在的情况下。这些发现为开发针对APOEε4携带者的特异性抗神经炎症治疗策略提供了理论依据，对AD的精准医疗具有重要意义。该研究已发表于《Communications Medicine》期刊，为阿尔茨海默病研究领域提供了有价值的临床证据。