综述：多巴胺能信号传导在急性和慢性疾病中的从生理学到神经保护的作用

《Neurobiology of Disease》：The role of dopaminergic signalling from physiology to neuroprotection in acute and chronic disorders

多巴胺系统通过D1-like（DRD1/DRD5）和D2-like（DRD2/DRD3/DRD4）受体调控神经递质传导、炎症反应及神经可塑性，在急性（中风、脑外伤）和慢性（帕金森病、肌萎缩侧索硬化症）神经退行性疾病中起关键作用，靶向受体激动剂/拮抗剂可能通过调节氧化应激、线粒体功能和炎症通路实现神经保护，性别差异需进一步研究。

　　 dopamine作为一种重要的神经递质，广泛参与了中枢神经系统（CNS）和周围神经系统（PNS）的多种生理过程。在大脑中，它不仅调控运动控制、认知功能、动机、情绪调节、记忆巩固、学习和奖赏处理等关键过程，还在维持神经系统的稳定性和适应性方面发挥着重要作用。此外，dopamine还参与了非神经系统的功能调节，如心血管张力、肾功能和钠的排泄、胃肠道运动以及激素释放等，对全身的稳态维持具有重要意义。近年来，研究发现dopamine信号不仅影响神经元的正常功能，还与免疫系统的调节密切相关，包括细胞因子释放、细胞增殖、趋化作用、吞噬作用和抗原呈递等过程。这些发现表明，dopamine的调控作用远不止于传统认知的神经传导，还涉及更广泛的生理和病理机制。

在神经退行性疾病和神经精神疾病中，dopamine系统的异常已被广泛报道。例如，schizophrenia、Parkinson's disease（PD）和Huntington's disease（HD）等疾病都与dopamine信号的紊乱密切相关。然而，越来越多的证据表明，dopamine的异常不仅仅局限于这些经典疾病，还在其他神经系统疾病中发挥作用，如中风、创伤性脑损伤（TBI）和脊髓损伤（SCI）等急性疾病，以及如肌萎缩侧索硬化症（ALS）等慢性疾病。在这些病理条件下，dopamine不仅参与了神经元的存活和可塑性调控，还与炎症反应和神经免疫相互作用有关，显示出其在疾病发展和恢复中的复杂角色。

dopamine信号的传递依赖于其与五种不同的G蛋白偶联受体（GPCR）结合，包括D1-like受体（DRD1和DRD5）和D2-like受体（DRD2、DRD3和DRD4）。这些受体在不同神经元类型中的表达和功能各不相同，决定了dopamine信号的多样性。D1-like受体主要在突触后位置表达，通常介导兴奋性作用，而D2-like受体则可以在突触前和突触后位置表达，主要负责抑制性作用。这种功能上的差异使得D1-like和D2-like受体在调控神经元活动方面发挥着互补但对立的作用。此外，dopamine受体还可以与其他GPCR形成异源二聚体，这种现象增加了其在不同病理条件下的功能多样性，并为靶向调控dopamine系统提供了新的思路。

在急性神经系统损伤中，如中风、TBI和SCI，dopamine的水平和功能发生显著变化。这些变化不仅影响神经元的存活和功能恢复，还与炎症反应和氧化应激密切相关。例如，在中风的早期阶段，dopamine的水平可能迅速升高，而这种升高可能通过异常的神经元活动和氧化应激导致神经元损伤。相反，在慢性神经退行性疾病如PD和ALS中，dopamine信号的紊乱可能通过调控神经元的可塑性和抗炎机制，对神经元的保护起到积极作用。这种双重作用表明，dopamine信号在不同疾病阶段和不同病理背景下可能具有不同的影响。

研究还发现，dopamine信号在神经系统疾病中的作用可能受到性别因素的影响。例如，在TBI和中风模型中，不同性别在dopamine受体表达和功能上的差异可能影响疾病的进展和治疗效果。这种性别特异性现象提示，未来的治疗策略需要考虑个体差异，特别是性别相关的dopamine信号变化。此外，一些临床试验显示，dopamine受体激动剂在不同性别患者中的疗效可能有所不同，这进一步强调了研究性别差异的重要性。

针对dopamine系统的治疗策略包括直接和间接的调控方法。直接调控可以通过激动剂或拮抗剂作用于特定的dopamine受体，而间接调控则涉及影响dopamine的合成、代谢和再摄取。例如，某些药物如溴隐亭（bromocriptine）和普拉莫普利（pramipexole）已被用于急性神经系统损伤的治疗，显示出一定的神经保护作用。然而，这些药物在不同疾病中的效果可能受到多种因素的影响，包括剂量、给药时间和受体类型等。因此，需要更深入的研究来优化这些治疗策略，以实现最佳的治疗效果。

在慢性神经退行性疾病如ALS中，dopamine信号的调控可能成为新的治疗靶点。一些临床试验已经测试了dopamine受体激动剂如罗匹尼罗（ropinirole）和溴隐亭在ALS患者中的疗效，显示出一定的改善作用。然而，由于样本量较小，这些结果仍需进一步验证。此外，dopamine受体激动剂在PD患者中的应用也显示出良好的疗效，但长期使用可能导致一些副作用，如冲动控制障碍、幻觉和嗜睡等。因此，未来的治疗研究需要在提高疗效的同时，考虑个体的副作用风险。

综上所述，dopamine信号在神经系统疾病中的作用复杂且多面，其在急性损伤和慢性退行性疾病中的表现不同。理解这些差异对于开发针对性的治疗策略至关重要。未来的研究需要进一步探索dopamine信号在不同疾病中的具体作用机制，并结合性别差异和个体化治疗的需求，以实现更有效的神经保护和功能恢复。