COVID-19大流行背景下压力与炎症在帕金森病中的相互作用机制研究

《npj Parkinson's Disease》：The interplay between stress, inflammation and Parkinson’s disease: insights from the COVID-19 pandemic

【编辑推荐】为阐明心理压力如何通过炎症途径影响帕金森病(PD)进展，研究团队利用COVID-19大流行这一自然应激模型，对256名PD患者开展纵向队列研究。结果显示：抑郁症状(BDI评分)与CRP、IL-6水平呈正相关；高应激反应组在疫情期间CRP显著升高；MMP-10表达受疫情特异性上调。该研究首次揭示大流行相关压力可能通过加剧炎症反应影响PD病理，为靶向应激-炎症轴干预提供新视角。

　　

当全球陷入COVID-19大流行的阴霾时，帕金森病患者群体面临着双重挑战：既有病毒直接侵袭的威胁，更有社交隔离、医疗中断带来的心理压力。这种特殊情境为科学家提供了一个难得的“自然实验场”，用以探索压力、炎症与神经退行性疾病之间的神秘关联。

帕金森病作为第二大神经退行性疾病，其经典的运动症状（震颤、僵硬、动作迟缓）源于黑质多巴胺能神经元的退行性变和α-突触核蛋白的异常聚集。然而，更令患者痛苦的往往是非运动症状——尤其是高达50%患者伴发的抑郁和焦虑障碍。早在疫情前，临床观察就发现患者在应激状态下运动症状会明显加重，暗示压力系统可能在疾病进程中扮演重要角色。

另一方面，帕金森病也被证实存在中枢及外周慢性炎症状态。异常折叠的α-突触核蛋白可激活小胶质细胞，引发神经炎症级联反应，导致CRP（C反应蛋白）、IL-6（白细胞介素-6）等促炎因子升高。这种持续低度炎症可能加速多巴胺能神经元死亡，形成恶性循环。更引人深思的是，心理压力与炎症存在生理学上的双向关联：长期压力导致皮质醇抵抗，削弱其抗炎效果；而炎症因子又可影响神经递质代谢，加剧抑郁症状。这种“压力-炎症-神经退行”的三角关系，可能是理解帕金森病进展的关键。

荷兰拉德堡德大学医学中心的Anouk van der Heide团队敏锐捕捉到疫情提供的独特研究窗口。他们利用“个性化帕金森项目”（PPP）这一大型纵向队列，对256名患者展开追踪。该研究设计精巧：比较同一批患者疫情前（2017-2019年）和疫情期间（2020-2021年）的临床数据与血液样本，既规避了个体差异，又能清晰分离疫情特异性影响。研究人员重点关注两个核心问题：一是帕金森病中压力相关症状与炎症标志物的基础关联；二是疫情这类重大应激事件如何改变炎症水平。

为量化个体应激反应，团队创新性地采用长达6个月的纵向调查，通过计算个体感知压力与应激源暴露的残差值，将患者分为高/低应激反应组。这种动态评估方法比传统横断面调查更能准确捕捉特质性应激敏感性。

关键技术方法

研究依托PPP队列的256名帕金森病患者，采集疫情前及疫情期间的临床数据和血浆样本。采用ELLA免疫分析法检测高敏CRP和神经丝轻链（NfL）浓度，通过Olink炎症面板（92种蛋白）测量细胞因子表达。利用混合效应模型分析应激症状与炎症标志物的关联，并采用潜伏类别轨迹分析划分应激反应组。SARS-CoV-2感染状态通过检测核衣壳蛋白IgG抗体确认。

抑郁症状与特定炎症标志物存在特异性关联

通过混合效应模型分析发现，抑郁症状（BDI评分）与CRP水平呈现显著正相关（F(1,238)=7.56, p=0.0065）。在调整年龄、性别、体重指数（BMI）等混杂因素后，这种关联依然稳健。值得注意的是，焦虑症状（STAI评分）与CRP未见显著关联，提示炎症反应可能更特异性地与抑郁症状绑定。

Olink蛋白组学分析进一步佐证这一发现：在92种炎症蛋白中，仅IL-6与抑郁症状的关联通过FDR校正（F(1,337)=6.44, p_BH=0.046）。IL-6作为CRP的上游诱导因子，其与抑郁的关联从通路层面完善了生物学机制。

疫情应激选择性地加剧高反应个体的炎症水平

对214名拥有完整疫情前后数据的参与者分析显示，高应激反应组的CRP水平仅在疫情期间显著升高（应激反应组×时间交互作用F(1,210)=4.6, p=0.033）。在119名拥有三个时间点数据的亚组中，这种交互作用更为明显（F(2,230)=3.58, p=0.029）——高反应组CRP从疫情前到疫情期间显著上升（t(117)=-2.47, p=0.015），而低反应组保持稳定。

为排除新冠病毒直接作用，研究证实感染状态（15%参与者阳性）在应激组间无差异，且不影响CRP水平。即便剔除感染者，抑郁与CRP的关联依然显著，说明观察到的效应主要源于心理应激而非病毒感染。

MMP-10上调提示疫情相关的特殊免疫重塑

全蛋白组扫描发现基质金属蛋白酶-10（MMP-10）在疫情期间显著上调（log₂-FC 0.151; p_BH=0.009）。该蛋白与组织修复和巨噬细胞活化相关，但与本研究的帕金森病严重程度指标（MDS-UPDRS III评分、病程等）无关联，提示其变化可能反映疫情相关的系统性免疫激活，而非帕金森病特异性进展。

神经损伤标志物未显示应激相关变化

神经丝轻链（NfL）作为神经元损伤标志物，与应激症状或时间变化均无显著关联，可能因缺乏年龄标准化参考值，或提示应激主要影响炎症通路而非急性神经变性。

这项研究首次在真实世界应激背景下系统揭示帕金森病中压力-炎症轴的作用模式。其核心价值在于通过“自然实验”证实：重大社会应激事件可选择性地加剧高反应个体的炎症状态，且这种效应独立于病毒感染。CRP-IL-6与抑郁症状的特异性关联，为理解帕金森病共病抑郁的生物学基础提供新视角——这不仅是心理反应，更是有炎症机制参与的病理过程。

MMP-10的上调提示大流行可能引发独特的免疫重塑，这种变化与经典神经炎症通路有所区别，值得后续研究关注。而NfL结果的阴性发现则暗示，应激对炎症的影响可能先于结构性神经损伤，为早期干预提供时间窗口。

研究的局限性如缺乏健康对照组、外周标志物无法完全反映神经炎症等，正是未来研究的方向。但毫无疑问，这项工作为靶向应激-炎症轴的治疗策略（如心理干预、抗炎治疗）提供了理论依据。当未来面临新的公共卫生危机时，对帕金森病等慢性病患者实施应激保护措施，或许能延缓疾病进展，这使研究超越了学术范畴，具有现实的公共卫生意义。