外泌体在自闭症谱系障碍中的突破：新型生物标志物与治疗前景

《Acta Neuropsychiatrica》：Exosomes: New Biomarker and Therapeutic Candidates in Autism Spectrum Disorder Research

本刊推荐：为解决自闭症谱系障碍(ASD)缺乏客观生物标志物和靶向治疗的核心难题，研究人员系统回顾了外泌体(exosomes)在ASD领域的最新进展。研究表明，ASD患者外泌体内容物（如mtDNA、IL-1β、miRNAs）存在显著差异，揭示了免疫失调、神经炎症和突触功能障碍等关键病理机制；同时，间充质干细胞来源的外泌体(MSC-Exos)能穿透血脑屏障，在动物模型中有效改善核心行为症状。该研究为ASD的早期诊断、患者分层及开发微创治疗策略提供了极具转化潜力的新方向。

　　

自闭症谱系障碍（Autism Spectrum Disorder, ASD）是一种复杂的神经发育状况，全球约有1.5%的儿童和青少年受其影响。患者主要表现为社交沟通障碍以及局限、重复的行为模式。目前，ASD的诊断完全依赖于临床观察和行为量表评估，如《精神疾病诊断与统计手册》第五版（DSM-V）和自闭症诊断观察量表第二版（ADOS-2）。在治疗方面，现有方法主要是行为和教育干预，例如应用行为分析（ABA），以及针对易怒、攻击性等伴随症状的药物对症治疗，尚无能够根治核心症状或针对病因的个性化疗法。这种“无客观诊断指标、无特效治疗手段”的困境，极大地阻碍了ASD的早期干预和精准医疗发展。

为了打破这一僵局，生物医学研究正将目光投向一个充满潜力的微观世界——外泌体（exosomes）。外泌体是细胞分泌的纳米级（30-100 nm）细胞外囊泡（Extracellular Vesicles, EVs），如同微小的“信息快递包”，广泛存在于血液、唾液等多种体液中。它们携带蛋白质、核酸（如DNA、mRNA、microRNA）、脂质等重要的功能分子，在细胞间通信中扮演关键角色。尤为重要的是，源于大脑细胞的外泌体能够穿越血脑屏障进入外周循环，这使得通过抽取血液等非侵入性方式获取大脑的生物学信息——“液体活检”（liquid biopsy）成为可能。此前，外泌体已在阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病的研究中展现出作为生物标志物和治疗载体的巨大潜力。那么，这颗“希望之星”能否为ASD的研究带来新的曙光？

在此背景下，研究人员在《Acta Neuropsychiatrica》上发表了系统性综述，旨在梳理当前外泌体与ASD关联的研究，探讨其连接实验室发现与临床应用的潜力。研究团队严格遵循系统评价和荟萃分析优先报告项目（PRISMA）指南，对PubMed数据库进行了系统性文献检索。最终纳入了15项符合标准的研究，并对这些研究按照两大主流研究方向进行了归纳和分析：其一是将外泌体作为“生物标志物载体”进行挖掘，其二是将外泌体本身作为“治疗工具”进行探索。

研究人员为开展本项综述研究，主要运用了以下几项关键方法：首先，基于PRISMA指南进行了系统性的文献检索与筛选，确保了研究纳入的全面性和客观性。其次，对纳入的原始研究进行了描述性总结和归纳分析，重点聚焦于其研究设计（包括人体、动物及体外实验）、所使用的生物样本来源（如血清、血浆）、外泌体分离与表征技术（如超速离心、纳米颗粒追踪分析NTA、Western blot、透射电镜TEM）以及多组学分析手段（如蛋白质组学、转录组学）。

第一方面：外泌体作为ASD的生物标志物

多项研究通过比较ASD患者或模型动物与健康对照的外泌体内容物，发现了许多具有潜力的生物标志物。

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  炎症与免疫激活标志物：Tsilioni和Theoharides（2018）的研究发现，ASD患儿血清中的细胞外囊泡（EVs）总蛋白和线粒体DNA（mtDNA）含量显著升高。这些富含mtDNA的EVs能够刺激人类小胶质细胞分泌更多的白细胞介素1β（IL-1β），这为ASD中存在的神经炎症假说提供了直接证据。
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  突触相关转录本标志物：Fang等人（2021）关注了母体血浆外泌体中的自闭症相关突触小泡转录本（SVATs）。研究发现，在病理妊娠（如自发性早产sPTB、妊娠期糖尿病GDM）以及ASD患儿的外周血中，多种SVAT相关的长链非编码RNA（lncRNA）和信使RNA（mRNA）表达出现异常，提示这些分子可能作为胎儿神经发育风险的早期预警标志。
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  多组学谱异常：Qin等人（2022）对血清中L1细胞粘附分子（L1CAM）捕获的细胞外囊泡（LCEVs）进行了全转录组测序，发现在ASD患儿中存在大量差异表达的mRNA、lncRNA和microRNA（miRNA），这些分子富集在神经活性配体-受体相互作用、谷氨酸能突触、轴突导向等与神经发育密切相关的通路上。Zhao等人（2024）的研究则进一步构建了竞争性内源RNA（ceRNA）调控网络，并发现富亮氨酸胶质瘤失活蛋白1（LGI1）的表达与CD8⁺ T细胞含量呈正相关，将突触调节与神经免疫联系了起来。
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  蛋白质标志物面板：Moussa等人（2024）的蛋白质组学研究发现，ASD患儿血浆EVs中WWP2、HSP27、CLEC1B、CD40和FRalpha五种蛋白显著下调。Zhang等人（2025）的最新研究则同时分析了血浆总外泌体和L1CAM捕获的外泌体蛋白质组，发现ASD患儿在补体激活、免疫炎症、细胞骨架组织等通路上的蛋白质表达发生改变。

第二方面：外泌体作为ASD的治疗工具

另一系列研究探索了间充质干细胞（Mesenchymal Stem Cells, MSCs）来源的外泌体在ASD模型中的治疗潜力。

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  改善行为症状：Perets等人（2018, 2020）的研究表明，通过鼻内给药方式给予MSCs来源的外泌体（MSC-Exos），能够显著改善BTBR和Shank3B基因敲除两种ASD模型小鼠的社交行为缺陷、减少重复刻板行为、增加超声发声。外泌体被发现能有效递送至前额叶皮层、小脑和海马体等关键脑区。
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  缓解神经炎症：Liang等人（2020）在丙戊酸（Valproic Acid, VPA）诱导的ASD模型中发现，鼻内给予人脐带间充质干细胞来源的外泌体（hUC-MSC-Exos）后，小鼠大脑中促炎细胞因子IL-1β、肿瘤坏死因子α（TNF-α）和IL-6水平下降，而抗炎因子IL-10水平上升，同时伴随行为改善。
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  促进神经发生与调节信号通路：Fu等人（2024）研究发现，人脂肪来源的MSCs外泌体（hADSC-Exos）携带的lncRNA IFNG-AS1可通过激活PI3K/AKT信号通路促进神经发生、抑制凋亡，从而改善BTBR小鼠的ASD样行为。Qin团队（2024, 2025）的一系列研究则深入探讨了MSCs外泌体携带的miR-137和miR-146a-5p通过抑制TLR4/NF-κB信号通路减轻神经炎症，并通过调节PD-1/PD-L1相互作用和HIF-1α通路影响小胶质细胞代谢重编程，最终发挥治疗作用。
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  修复脑结构：Elsherif等人（2025）的研究显示，MSCs外泌体治疗能改善VPA诱导的ASD模型大鼠的小脑结构异常和超微结构损伤，调节IGF-1/PI3K/mTOR信号通路，并促进行为恢复。

结论与展望

本综述表明，外泌体研究为理解ASD的病理生理机制（特别是免疫失调、神经炎症和突触功能障碍）、开发早期诊断生物标志物以及创新治疗策略开辟了充满希望的新途径。基于外泌体的多组学分析揭示了ASD患者体内广泛的分子异常，而基于外泌体的治疗则在临床前模型中显示出能够逆转核心行为缺陷的强大潜力。

然而，该领域仍面临挑战。目前尚未发现单一、确定性的外泌体生物标志物，不同研究报道的候选分子存在差异，这反映了ASD极高的异质性。未来可能更需要依赖多标志物组合面板而非单一分子来实现精准诊断和患者分层。此外，当前绝大多数令人鼓舞的研究成果仍处于临床前阶段，将其真正转化为可用于人类ASD的诊断工具和疗法，仍有很长的路要走。

尽管如此，外泌体作为一种天然的内源性纳米载体，其非侵入性获取和靶向递送的独特优势，使其成为连接ASD基础研究与临床应用的理想桥梁。随着分离鉴定技术的标准化和更大规模临床研究的开展，外泌体有望在ASD的精准医疗时代扮演关键角色。