压力历史调节CRF神经元以建立韧性

《Biological Psychiatry: Cognitive Neuroscience and Neuroimaging》：Stress History Modulates CRF Neurons to Establish Resilience

CRF+神经元在BNSTov的持续激活是啮齿类动物压力适应的关键，通过10天重复社会挫折压力模型发现，7-10天的压力累积导致神经适应性变化，CRFR1表达上调与抵抗表型相关，光遗传学刺激CRF+神经元可诱导电阻性表型，抑制则导致脆弱性。

　　累积性压力是导致重度抑郁症（MDD）的重要风险因素之一，然而并非所有经历慢性压力的人都会发展为MDD。那些未发展为MDD的个体，其在面对压力时如何形成稳定的抗压能力仍不清楚。本研究通过一项10天的重复社会挫败压力模型（RSDS），探讨了在压力累积过程中，抗压（resilient）与易感（susceptible）小鼠之间的行为分化，重点研究了床核旁终纹脑区（BNSTov）中特定神经元类型在形成抗压能力中的作用。

### 抗压与易感行为的分化时间窗口

研究发现，小鼠在经历7至10次重复的社会挫败事件后，抗压与易感行为开始显著分化。在该模型中，7次社会挫败后，抗压小鼠表现出与易感小鼠不同的神经适应性变化。这些变化不仅在行为表现上有所体现，还在神经元活动模式上有所反映。具体而言，抗压小鼠的CRF阳性神经元（BNSTovCRF）表现出持续增强的放电频率，而易感小鼠则没有类似的增强现象。这表明，抗压能力的形成与压力历史密切相关，而不是简单的压力暴露量决定。

此外，研究还发现，在经历7次社会挫败后，抗压小鼠的社交互动比率与易感小鼠之间存在显著差异。然而，在7次挫败之后，抗压与易感小鼠在社交互动比率上并未显示出明显差异，直到经历10次挫败时，抗压小鼠才表现出显著的抗压特征。这一现象提示我们，抗压行为的出现并不是在压力暴露的初期，而是在一定压力积累之后才显现出来。这意味着，个体的抗压能力可能是在压力经历的后期才逐渐建立起来的，而非一开始就存在。

### BNSTovCRF神经元的神经适应性

为了进一步探索BNSTovCRF神经元在抗压能力形成中的作用，研究团队使用了多种实验方法，包括细胞特异性电生理学、化学遗传学、光遗传学和RNA定量分析。这些方法使得研究人员能够观察到在压力累积过程中，BNSTovCRF神经元的活动模式发生了怎样的变化。结果显示，这些神经元在压力暴露的后期表现出自我维持的神经适应性变化，这可能意味着它们在压力适应过程中起到了关键作用。

研究还发现，这些神经元的放电模式具有高度的可塑性。例如，在经历7次挫败后，BNSTovCRF神经元的放电频率显著增加，而在经历10次挫败后，这种变化仍然持续。这一现象表明，BNSTovCRF神经元的活动模式可能在抗压能力的形成过程中起到了关键作用。同时，研究人员还观察到，这些神经元的放电模式与社交互动行为之间存在显著的正相关，特别是在经历10次挫败后，这种相关性更加明显。

### 化学遗传学与光遗传学的干预实验

为了验证BNSTovCRF神经元在抗压能力形成中的作用，研究团队使用了化学遗传学和光遗传学技术进行干预实验。通过向BNSTov注射特定的DREADDs（Designer-Receptors-Exclusively-Activated-by-Designer-Drugs），研究人员能够选择性地激活或抑制这些神经元的活动。结果显示，激活BNSTovCRF神经元可以显著增强小鼠的抗压能力，而抑制这些神经元则会导致小鼠表现出易感行为。

这一发现进一步支持了BNSTovCRF神经元在抗压能力形成中的核心作用。研究还发现，激活这些神经元的频率与抗压行为的强度之间存在一定的关系。例如，在5 Hz的光刺激下，BNSTovCRF神经元的活动显著增强，而在10 Hz的刺激下，这种增强效果则更为明显。这表明，BNSTovCRF神经元的活动模式在抗压能力的形成过程中具有重要的调节作用。

### CRFR1受体在抗压中的作用

研究还发现，CRFR1受体在BNSTovCRF神经元中具有显著的表达。通过使用RNA原位杂交技术，研究人员量化了CRFR1和CRFR2受体在不同压力条件下的表达情况。结果显示，在经历7次挫败后，BNSTovCRF神经元中CRFR1的表达显著增加，而在经历10次挫败后，这种表达依然保持较高水平。这表明，CRFR1受体的表达可能与抗压能力的形成和维持密切相关。

此外，研究还发现，CRFR1受体的表达与抗压行为之间存在显著的正相关。例如，在经历7次挫败后，抗压小鼠的CRFR1表达水平显著高于易感小鼠。这一现象提示我们，CRFR1受体可能在抗压能力的形成过程中起到了关键作用。通过使用CRFR1选择性拮抗剂，研究人员进一步验证了这一假设，发现拮抗剂能够显著降低BNSTovCRF神经元的放电频率，从而影响抗压行为的表现。

### 抗压与易感行为的机制差异

研究还发现，抗压与易感行为的形成机制存在显著差异。抗压小鼠的BNSTovCRF神经元表现出持续增强的放电频率，而易感小鼠则没有类似的增强现象。这表明，抗压行为的形成可能与神经元活动的增强有关，而易感行为的形成则可能与神经元活动的抑制有关。

此外，研究还发现，BNSTovCRF神经元的活动模式在不同压力条件下表现出显著的可塑性。例如，在经历7次挫败后，这些神经元的放电频率显著增加，而在经历10次挫败后，这种变化依然存在。这表明，BNSTovCRF神经元的活动模式可能在压力适应过程中起到了关键作用。

### 研究的临床意义

本研究的结果对于理解抑郁症的发病机制和治疗策略具有重要意义。研究发现，抗压能力的形成与压力历史密切相关，这意味着在临床干预中，需要考虑个体的压力经历。此外，研究还发现，CRFR1受体的表达与抗压能力之间存在显著的正相关，这为开发针对CRFR1受体的抗抑郁药物提供了新的思路。

研究还指出，目前尚无针对抗压能力的药物开发，因此通过研究抗压机制，可能会为抑郁症的预防和治疗提供新的方向。例如，通过干预BNSTovCRF神经元的活动模式，可能能够增强个体的抗压能力，从而减少抑郁症的发生率。此外，研究还发现，抗压与易感行为的形成可能涉及不同的神经机制，这为未来的个性化治疗提供了可能。

### 结论

本研究揭示了抗压能力形成的一个新机制，即通过BNSTovCRF神经元的活动模式和CRFR1受体的表达变化，个体能够在面对压力时表现出抗压或易感行为。这些发现不仅加深了我们对抑郁症发病机制的理解，还为开发新的治疗策略提供了理论基础。通过干预这些神经元的活动模式，可能能够有效增强个体的抗压能力，从而预防抑郁症的发生。此外，研究还强调了压力历史在抗压能力形成中的重要性，这为未来的临床研究提供了新的视角。