用于预测大鼠在反复遭受轻度脑损伤后出现类似慢性创伤性脑病病理变化的生物标志物，在一定程度上依赖于性别和年龄

《Experimental Gerontology》：Biomarkers for prediction of chronic traumatic encephalopathy-like pathology following repeated mild traumatic brain injury in rats are partially sex- and age-dependent

研究探讨了性别和年龄对重复性轻度创伤性脑损伤（rmTBI）后神经退行性病变的影响，发现rmTBI导致长期神经损伤，血浆p-tau在雄性和幼年鼠中短期升高，NSE在幼年鼠中持续升高，脑神经纤维缠结（NFT）在成年鼠中显著增加，且焦虑样行为仅在成年鼠中表现。性别和年龄差异影响生物标志物变化及神经行为结局。

　　本研究探讨了重复性轻微创伤性脑损伤（rmTBI）对大鼠大脑和行为的影响，并着重分析了生物性别和年龄对这些影响的潜在作用。随着对rmTBI与慢性创伤性脑病（CTE）关系的认识加深，研究团队希望找到早期诊断CTE的生物标志物。CTE是一种与反复头部撞击相关的神经退行性疾病，目前只能在死后确诊，因此寻找能够在早期识别CTE的生物标志物对于临床治疗具有重要意义。研究团队使用了一种针对大鼠的CTE模型，通过一系列控制性加速度撞击实验，分析了不同性别和年龄组在rmTBI后的行为和生理变化，旨在为CTE的早期诊断和个性化治疗提供新的思路。

实验设计涵盖了两个主要年龄组：7周龄（青少年）和14周龄（成年）的大鼠，并且每个年龄组又分为男性和女性。所有实验动物均遵循严格的伦理规范，包括按照ARRIVE 2.0指南进行动物实验，并获得了德国下萨克森州的相关伦理审批。实验过程中，动物被随机分配到对照组（sham）和实验组（rmTBI），并在手术后进行了一系列行为测试和生物标志物检测。测试内容包括神经功能评估、焦虑和抑郁样行为、空间记忆能力，以及血浆和大脑中的潜在生物标志物变化。

研究团队发现，rmTBI导致了持续的神经功能损害，表现为从手术后开始的“时间恢复”（time-to-right）显著增加。这一指标衡量动物在麻醉恢复后恢复正常行为所需的时间，显示出rmTBI对神经功能的长期影响。然而，抑郁样行为并未在实验中观察到，尽管焦虑样行为在成年大鼠中表现出年龄特异性变化。此外，血浆中p-tau的浓度在rmTBI后仅在雄性和青少年大鼠中出现短期上升，而NSE（神经元特异性烯醇化酶）在青少年大鼠中表现出持续升高，尤其是在术后2周和12周。这些结果表明，NSE可能是一个用于预测CTE相关行为变化的生物标志物，而大脑中的神经纤维缠结（NFT）则与神经功能损害密切相关。

在行为测试方面，研究团队使用了开放场测试（OFT）和Y迷宫测试来评估焦虑样行为和空间记忆变化。结果显示，OFT中青少年大鼠在rmTBI后表现出更多的活动，而成年大鼠则在中心区域停留时间减少，显示出焦虑样行为的增加。Y迷宫测试则未发现rmTBI对空间记忆的显著影响，说明在这些测试中，rmTBI并未导致明显的记忆损害。这些结果表明，年龄在影响焦虑样行为方面具有重要作用，而性别对行为变化的影响则不显著。

在生物标志物分析方面，研究团队测量了血浆中的p-tau和NSE浓度，并通过autoradiography方法评估了大脑中的NFT变化。结果显示，血浆p-tau的浓度在rmTBI后呈现出性别和年龄的依赖性，尤其是在雄性和青少年大鼠中出现短期上升。NSE的浓度则在青少年大鼠中表现出长期上升的趋势，提示其可能作为CTE的后期标志物。而大脑中的NFT则在rmTBI后12周显著增加，且在成年大鼠中更为明显。这些发现表明，不同性别和年龄的大鼠在CTE的发展过程中表现出不同的生物标志物变化，这为CTE的早期诊断和个性化治疗提供了重要的依据。

研究团队还进行了相关性分析，以探索生物标志物与行为和神经功能之间的关系。结果显示，NSE与神经功能评分（NSS）和糖精偏好测试（SPT）之间存在显著的负相关，这表明NSE可能作为预测CTE长期神经功能损害的指标。此外，p-tau与NSS和SPT之间也存在相关性，但主要在成年雌性大鼠中表现明显。这些结果进一步支持了NSE和p-tau在CTE诊断中的潜在价值，并揭示了性别和年龄在这些生物标志物变化中的作用。

本研究的一个重要发现是，rmTBI对不同性别和年龄的大鼠产生了不同的影响。尽管在行为测试中未观察到性别差异，但在生物标志物的变化中，性别和年龄都扮演了重要角色。例如，血浆p-tau的短期增加仅出现在雄性和青少年大鼠中，而NSE的长期增加则主要发生在青少年大鼠中。此外，大脑NFT的增加在成年大鼠中更为显著，提示成年个体可能更容易受到rmTBI的长期影响。

这些结果表明，性别和年龄在CTE的发展过程中具有重要的影响。研究团队指出，尽管一些研究显示女性在rmTBI后可能表现出更严重的后果，但CTE在女性中的研究仍较为有限。因此，本研究为理解性别和年龄对CTE的影响提供了新的视角，并强调了在CTE研究中考虑这些因素的重要性。

研究团队还讨论了动物模型在CTE研究中的应用及其局限性。尽管本研究使用了模拟接触运动中头部撞击的模型，但不同类型的脑损伤模型可能导致不同的生物标志物变化。因此，未来的研究需要进一步探索不同模型下的共同和差异性生物标志物，以提高CTE诊断和治疗策略的有效性。

综上所述，本研究通过分析不同性别和年龄的大鼠在rmTBI后的神经功能和行为变化，揭示了性别和年龄在CTE发展中的重要作用。这些发现不仅有助于理解CTE的病理生理机制，也为开发早期诊断方法和个性化治疗方案提供了重要的参考。研究团队建议，在未来的CTE研究中，应更多地考虑性别和年龄因素，以更好地反映临床情况并避免对特定患者群体的低估。