小鼠的觅食行为对围产期慢性应激及围产期长期使用皮质酮的治疗具有抵抗力

《Hormones and Behavior》：Appetitive maternal behavior in mice is resistant to perinatal chronic variable stress and perinatal chronic corticosterone treatment

围产期慢性应激（CVS）和糖皮质激素处理（C-CORT）对小鼠母性行为及下丘脑神经活动的影响不同。CVS导致母鼠探索行为减少（类似抑郁表型），C-CORT导致中心区域停留时间减少（类似焦虑表型），但两种应激均未破坏亲代觅食行为。两者均降低PVH-CRF神经元Fos表达，而C-CORT增加PeFA-ucn3神经元Fos表达。研究揭示母性行为的神经适应机制可抵御围产期应激。

　　本研究探讨了孕期及产后早期阶段施加的两种不同类型的慢性应激对母鼠行为及大脑活动的影响。研究团队对C57BL/6J品系的母鼠在怀孕第11天（GD11）至产后第4天（PP4）期间进行了为期13天的应激处理，以观察这些应激如何影响母鼠的探索行为、育儿行为以及下丘脑的神经活动。通过对比慢性可变应激（CVS）和慢性皮质酮治疗（C-CORT）这两种应激模型，研究发现它们对母鼠的行为表现产生了不同的影响，但都未影响其对幼崽的积极育儿行为。

研究结果显示，CVS模型导致母鼠在开放场测试中表现出较低的移动距离和较高的静止时间，这种行为模式与抑郁样特征相似。相比之下，C-CORT模型则使母鼠在开放场测试中花费较少时间在中心区域，这种表现与焦虑样特征更为一致。然而，无论是CVS还是C-CORT模型，母鼠在面对幼崽时的积极育儿行为并未受到影响，这表明母鼠的育儿本能可能具有一定的抗压能力。这一发现对理解母亲在面对压力时如何维持必要的育儿行为具有重要意义，尤其是在人类中，孕期和产后阶段的心理健康问题日益受到关注。

在生理指标方面，研究发现C-CORT模型导致新生幼崽体重减轻，但这种影响在产后第2天（PP2）时已恢复正常。而CVS模型并未引起母鼠血清中皮质酮水平的变化，说明CVS可能主要影响的是行为层面而非直接的内分泌系统。另一方面，C-CORT模型下的母鼠血清皮质酮水平明显低于对照组，这可能意味着外源性皮质酮的施加对母鼠的应激反应产生了抑制作用。值得注意的是，尽管两种应激模型都导致了下丘脑室旁核（PVH^CRF）中CRF（促肾上腺皮质激素释放因子）表达的神经元活动减少，但只有C-CORT模型显著增加了下丘脑前部的PeFA^ucn3区域中与尿促素-3（Urocortin-3）相关的神经元活动。这表明，尽管两种应激模型都对下丘脑神经活动产生影响，但它们可能通过不同的机制影响母鼠的行为表现。

在研究方法上，团队采用了多种实验手段，包括开放场测试（用于评估探索行为）、幼崽导向行为测试（用于评估育儿行为）以及对脑组织和血液样本的收集，以分析下丘脑中Fos蛋白的表达情况。Fos是一种即时早期基因，其表达通常与神经元活动相关，因此通过检测Fos的表达可以间接评估特定神经元群体的活动水平。此外，团队还关注了母鼠体重变化和幼崽体重变化之间的关系，发现C-CORT模型在出生时导致幼崽体重减轻，但这种影响在产后第2天时已消失，这可能与母鼠体内激素水平的变化有关。

从神经生物学角度来看，研究结果表明，母鼠在面对应激时，其下丘脑的神经活动会发生变化，但这种变化并未影响其对幼崽的积极育儿行为。这可能意味着，母鼠的大脑在进化过程中发展出了一种机制，使其在应激条件下仍能维持基本的育儿功能。然而，这种抗压能力可能与特定的神经通路和分子机制有关，需要进一步研究以明确其具体作用。例如，研究发现C-CORT模型增加了PeFA^ucn3区域中与尿促素-3相关的神经元活动，这提示尿促素-3可能在调节母鼠应激反应和育儿行为之间起着关键作用。

此外，研究还指出，不同应激模型对母鼠的影响可能因应激的持续时间、强度以及施加时间而有所不同。例如，CVS模型通过多模式的不可预测应激方式，可能更接近自然环境中的压力源，而C-CORT模型则通过直接增加体内皮质酮水平来模拟慢性应激的影响。这两种不同的应激方式可能在大脑中引发不同的适应性反应，从而导致不同的行为表现。这种差异也说明了在研究应激对行为的影响时，应激的类型和施加方式可能是影响结果的重要因素。

从进化和适应的角度来看，母鼠在面对应激时仍能维持积极的育儿行为，这可能是一种适应性的进化结果。这种能力可能对幼崽的生存至关重要，因为母鼠在应激条件下仍需提供必要的照顾和保护。然而，这种抗压能力也可能伴随着一定的代价，例如母鼠在应激条件下可能表现出更高的疲劳感或更差的情绪调节能力。因此，理解母鼠如何在应激条件下维持育儿行为，不仅有助于揭示哺乳动物大脑的适应机制，还可能为人类产后心理健康的干预提供新的思路。

在研究过程中，团队还发现，不同品系的母鼠可能对相同的应激模型表现出不同的反应。这提示，应激对行为的影响可能受到遗传因素的调节，而不同品系的母鼠可能在应激敏感性方面存在差异。这种差异可能与下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴的调节能力有关，因为HPA轴是应激反应的核心系统。研究团队提到，他们之前观察到C57BL/6J品系的母鼠在产后阶段对慢性应激具有较高的耐受性，这可能与该品系的HPA轴反应性较低有关。然而，当应激从孕期开始施加时，这种耐受性可能发生变化，从而揭示了孕期应激对母鼠行为的潜在影响。

在实验设计上，团队采用了严格的控制措施，以确保实验结果的可靠性。例如，所有实验动物在实验开始前均进行了单笼饲养和适应期，以减少环境因素对实验结果的干扰。此外，实验过程中采用了随机分配的方法，以确保各组之间的可比性。这些控制措施有助于排除实验中可能存在的混淆变量，使研究结果更具说服力。

研究团队还提到，未来的研究将重点关注下丘脑及其他脑区中的神经环路和分子机制，以进一步揭示母鼠如何在应激条件下维持育儿行为。这可能涉及对特定神经元群体的深入研究，以及对相关神经递质和信号通路的探索。例如，研究发现C-CORT模型增加了PeFA^ucn3区域中与尿促素-3相关的神经元活动，这提示尿促素-3可能在调节母鼠应激反应和育儿行为之间起着重要作用。因此，未来的研究可能会探讨尿促素-3在母鼠育儿行为中的具体作用机制。

总的来说，本研究为理解孕期及产后早期阶段的应激如何影响母鼠的行为提供了新的视角。研究结果表明，尽管应激可能对母鼠的情绪和探索行为产生负面影响，但其对积极育儿行为的影响较小，这可能与母鼠大脑的适应性机制有关。这些发现不仅有助于揭示哺乳动物大脑的适应性功能，还可能为人类产后心理健康的干预提供理论依据。未来的研究可以进一步探讨这些适应性机制的具体作用，以及它们如何在不同物种和不同应激条件下发挥作用。