选择性S1PR1/5调节剂Siponimod在3xTg-AD小鼠中改善认知功能和病理状况的双重机制

《Molecular Neurobiology》：Dual Mechanisms of Cognitive Function and Pathological Improvements by the Selective S1PR1/5 Modulator Siponimod in 3xTg-AD Mice

阿尔茨海默病（AD）的神经炎症和髓鞘功能障碍机制通过Siponimod的双重作用（抑制炎症与促进髓鞘修复）得到验证，其效果经体外BV2小胶质细胞实验和3xTg-AD小鼠模型证实。

　　

摘要

阿尔茨海默病（AD）的特征是认知能力逐渐下降，神经炎症和髓鞘功能障碍是其关键的病理机制。Siponimod是一种选择性的S1PR1/5调节剂，与第一代调节剂相比，它具有更好的脑部渗透性和药代动力学特性，因此显示出广阔的治疗潜力。通过网络药理学和分子对接分析，全面阐明了Siponimod在阿尔茨海默病中的作用机制。具体而言，网络药理学确定了与Siponimod相关的主要靶点和通路，而分子对接则有助于预测其与这些靶点的结合亲和力。在体外实验中，使用BV2小胶质细胞来研究LPS刺激后Siponimod的作用，重点关注炎症反应和细胞信号通路。同时，在体内研究中，利用3xTg-AD小鼠模型来评估与认知功能相关的行为结果，以及神经炎症和髓鞘完整性的变化。Siponimod治疗显著降低了BV2小胶质细胞中的促炎细胞因子和活性氧（ROS）的产生，表明其具有强大的抗炎和抗氧化作用。在3xTg-AD小鼠模型中，Siponimod的使用显著改善了认知表现（通过多种行为测试进行评估）。此外，Aβ斑块的沉积也显著减少，同时观察到髓鞘修复的迹象，这体现在与髓鞘形成相关的蛋白质OLIG2和MBP的表达增加上。进一步的研究发现，Siponimod能够激活PI3K-AKT信号通路，该通路在促进神经保护和增强细胞对神经退行性过程的抵抗力方面起着关键作用。本研究表明，Siponimod通过两种机制有效治疗阿尔茨海默病：减少神经炎症和通过S1PR1/5及PI3K-AKT信号通路促进髓鞘修复。这些发现表明Siponimod作为阿尔茨海默病治疗药物具有很大的潜力。