弗里德赖希共济失调患者中十字I与小脑认知情感综合征的关联：一项功能性磁共振成像研究

《Neurology Open Access》：Association of Crus I With Cerebellar Cognitive Affective Syndrome in Individuals With Friedreich Ataxia: An fMRI Study

小脑Crus I体积萎缩及功能连接改变与Friedreich共济失调患者小脑认知情感综合征评分相关。通过MRI volumetry和resting-state fMRI分析发现，FA患者Crus I体积显著缩小（p<0.001），其功能连接与左岛叶及感觉运动皮层增强，与CCAS-S评分正相关（β=0.45），而与PFC的连接在明确CCAS患者中显著缺失。分隔符

　　这项研究聚焦于弗里德赖希共济失调（Friedreich ataxia, FA）患者中出现的非运动性认知与情感障碍，即所谓的小脑认知情感综合征（Cerebellar Cognitive Affective Syndrome, CCAS）。FA是一种遗传性的神经退行性疾病，主要特征是小脑和全身功能的进行性衰退，表现为运动协调障碍、认知功能下降以及情绪变化。尽管运动症状在临床评估中被广泛研究，但CCAS的表现却常常被忽视，直到近年来才逐渐受到重视。CCAS-S（CCAS尺度）作为一种经过验证的评估工具，已被用于量化这些非运动性症状在临床和科研中的影响。然而，目前对CCAS在FA中的结构和功能基础仍不完全清楚，因此本研究旨在探索小脑Crus I区域的结构萎缩和功能连接变化是否与CCAS-S评分相关。

研究采用了横断面的病例对照设计，纳入了28名确诊FA的成年患者和28名年龄、性别匹配的健康对照组。通过结构磁共振成像（structural MRI）和功能磁共振成像（functional MRI, fMRI）技术，研究人员对Crus I区域的体积以及前额叶皮层（prefrontal cortex, PFC）进行了定量分析。结构MRI数据通过CERES和Vol2Brain两种分割工具进行处理，以评估Crus I和PFC的体积变化。同时，fMRI数据利用CONN工具箱进行分析，用于研究Crus I的功能连接（resting-state functional connectivity, rsFC）模式。研究还采用CCAS-S评估患者的认知功能，并通过线性回归模型和种子-体素分析（seed-to-voxel analysis）探讨Crus I的体积和功能连接与CCAS-S评分之间的关系。

研究结果显示，FA患者的Crus I区域体积显著小于健康对照组，平均归一化体积为1.5 ± 0.2，而对照组的平均归一化体积为1.9 ± 0.3（p < 0.001）。Crus I的体积变化显著预测了CCAS-S的得分，标准化β值为0.45，95%置信区间为0.09–0.81。此外，rsFC分析显示，对于明确患有CCAS的FA患者，Crus I与PFC之间的功能连接显著减弱，而在没有明确CCAS的FA患者中，这种连接部分保留。值得注意的是，Crus I与左岛叶和缘上回之间的rsFC增强与CCAS的严重程度呈正相关。

这些发现支持了一种小脑-皮层解离模型，即Crus I的结构萎缩和功能连接异常可能是导致FA患者出现CCAS的关键因素。Crus I作为小脑后部的一个重要区域，参与了执行功能和显著性网络的调控，而这些网络与前额叶皮层紧密相关。在健康个体中，Crus I与前额叶皮层之间存在广泛的功能连接，而在FA患者中，这种连接模式发生了显著变化。特别是在那些明确患有CCAS的患者中，Crus I与PFC之间的功能连接完全缺失，这可能反映了小脑与前额叶之间的神经网络功能障碍，进而影响了患者的认知能力。

进一步分析表明，FA患者的认知功能障碍可能与小脑和前额叶之间的解离有关。前额叶皮层是执行功能、注意力和记忆等高级认知过程的重要区域，而Crus I则作为小脑与前额叶之间的重要桥梁，其功能连接的改变可能影响患者的认知表现。例如，认知测试中涉及执行功能的任务，如流畅性测试、数字广度测试和抑制任务，常用于评估前额叶的结构或功能完整性。这些测试在FA患者中显示出较大的效应量，表明前额叶在FA的认知障碍中起着重要作用。此外，CCAS-S的测试内容中，7项任务涉及前额叶功能，这进一步支持了小脑和前额叶之间存在密切联系的观点。

研究还发现，Crus I的体积萎缩与CCAS-S的得分之间存在显著相关性，但与运动症状的严重程度（如SARA评分）和疾病持续时间（DD）之间没有明显关联。这表明，认知功能障碍和运动功能障碍在FA中可能由不同的小脑区域调控，而Crus I主要与非运动性认知功能相关。相比之下，前额叶皮层的体积变化则与年龄和疾病持续时间相关，但与运动症状无关。这种认知与运动功能的分离可能提示，FA的病理机制在不同脑区中具有不同的表现形式。

此外，研究中提到的敏感性分析显示，即使排除了携带点突变的复合杂合子个体，主要结果仍然保持不变。这表明，研究结果具有一定的稳定性，可能适用于更广泛的FA患者群体。然而，研究也存在一些局限性，例如未对CCAS-S的得分进行语音障碍的校正，这可能会影响某些任务的准确性。尽管如此，现有的校正方法对流畅性测试的改进幅度较小，因此这种偏差可能对研究结果的影响有限。此外，研究未采用标准化的认知筛查或调整教育水平的影响，这可能导致部分个体的CCAS-S得分出现假阳性。由于样本量较小，亚组分析可能缺乏足够的统计效力，因此结果的解释需要谨慎。

从功能连接的角度来看，研究发现FA患者在Crus I与整个大脑的连接模式上存在变化。在健康对照组中，Crus I与多个大脑区域（如左侧枕叶、额叶和顶叶）之间存在广泛的连接，而在FA患者中，这种连接被削弱，尤其是在那些明确患有CCAS的个体中。相比之下，没有明确CCAS的FA患者仍表现出部分功能连接，但其范围和强度明显降低。这些结果表明，Crus I的功能连接模式在FA患者中发生了变化，可能反映了小脑与皮层之间的神经网络功能障碍。

研究还指出，Crus I的功能连接变化可能与神经补偿机制有关。在某些情况下，当特定神经网络受损时，大脑可能会通过激活其他区域来维持功能，这种现象称为神经补偿。然而，当补偿机制不足以维持功能时，可能导致神经储备的耗竭，进而引发更严重的认知障碍。例如，在FA患者中，Crus I与非前额叶区域（如岛叶和缘上回）之间的连接增强，可能反映了大脑试图通过这些区域来补偿前额叶功能的下降。然而，当Crus I与前额叶之间的连接完全丧失时，这种补偿机制可能失效，导致认知功能的显著下降。

综上所述，这项研究揭示了FA患者中Crus I的结构萎缩和功能连接异常与CCAS-S评分之间的显著关联。这些发现不仅支持了小脑-皮层解离模型，还为未来的神经调控干预提供了理论依据。尽管研究仍存在一些局限性，例如样本量较小、未进行教育水平的校正以及缺乏结构连接数据，但其结果为理解FA患者中认知功能障碍的机制提供了新的视角。未来的研究可以进一步探讨这些功能连接变化的生物学基础，并评估非侵入性脑刺激（如经颅直流电刺激，ctDCS）等干预手段对恢复小脑-皮层连接和改善认知功能的潜力。