双侧间歇性θ脉冲刺激作为增效策略增强早期帕金森病动作观察模仿训练：概念验证研究

《Journal of NeuroEngineering and Rehabilitation》：Bilateral intermittent theta-burst stimulation as a priming strategy to enhance action observation and imitation training in early parkinson’s disease: a proof-of-concept study

本研究针对帕金森病（PD）姿势不稳步态障碍（PIGD）亚型患者神经可塑性受损导致的康复效果受限问题，开展了一项随机双盲假刺激对照交叉试验，探讨双侧M1区iTBS priming对AOIT疗效的增强作用。结果显示，真实iTBS较假刺激显著改善双任务步态自动性（F=5.558,P=0.026）和整体认知功能（F=5.294,P=0.026），并增强皮层可塑性（MEP比值F=6.131,P=0.020）。研究表明iTBS可通过调节神经可塑性机制优化PD康复疗效。

　　

在帕金森病（Parkinson's disease, PD）的众多症状中，步态障碍，尤其是姿势不稳和步态障碍（Postural Instability and Gait Disorder, PIGD）亚型，是最令人困扰且难以治疗的问题之一。这些步态问题对多巴胺能药物的反应有限，严重影响患者的生活质量，并增加跌倒风险。因此，非药物干预，特别是康复训练，在疾病早期阶段显得至关重要。

在众多康复方法中，动作观察和模仿训练（Action Observation and Imitation Training, AOIT）是一种将认知和运动元素结合起来的策略。它通过让患者观察并模仿特定动作，同时调动运动执行和认知功能（如注意力、工作记忆和执行功能），被认为能激活镜像神经元系统和内部动作模拟通路，从而促进运动学习和神经可塑性适应。然而，帕金森病患者由于多巴胺耗竭导致皮质-基底节环路功能障碍，进而引起运动学习和突触可塑性受损，特别是长时程增强（Long-Term Potentiation, LTP）和长时程抑制（Long-Term Depression, LTD）机制的破坏，这可能限制了大脑从常规康复训练中获益的能力。因此，迫切需要能够增强神经可塑性、优化康复效果的新方法。

间歇性θ脉冲刺激（intermittent Theta Burst Stimulation, iTBS）是一种非侵入性脑刺激技术，它采用高频、兴奋性的刺激模式，能够增强皮层兴奋性并诱导LTP样可塑性。与高频重复经颅磁刺激（repetitive Transcranial Magnetic Stimulation, rTMS）相比，iTBS具有刺激时间更短、强度更低、诱导持久神经生理变化效能更高等优点。在训练前施加iTBS可能作为一种“神经启动”（neural priming）策略，使大脑进入更易兴奋和可塑的状态，从而优化后续训练的效果。

基于此，史玉（Yu Shi）、马军（Jun Ma）等研究人员在《Journal of NeuroEngineering and Rehabilitation》上发表了一项概念验证研究，探讨了将双侧iTBS应用于初级运动皮层（Primary Motor Cortex, M1）腿部代表区作为AOIT的启动策略，是否能增强AOIT对早期PIGD型帕金森病患者的步态和认知功能的疗效。他们假设，iTBS将通过促进皮层可塑性和改善认知-运动整合，从而产生优于单纯AOIT的康复效果。

本研究采用了随机、双盲、假刺激对照、交叉设计。15名早期PIGD型帕金森病患者参与其中。关键技术方法包括：1) 个体化神经导航iTBS：利用患者结构性MRI和光学神经导航系统精确定位双侧M1胫骨前肌热点，使用双锥线圈施加iTBS（强度为静息运动阈值（resting Motor Threshold, rMT）的65%，每半球600脉冲）；2) 标准化AOIT方案：干预为基于简化太极套路（十式）的团体训练，包含观察视频、模仿动作和指导性练习；3) 多维度效果评估：涵盖临床量表（如MDS-UPDRS III、BBS、MoCA）、基于可穿戴惯性传感器（Inertial Measurement Unit, IMU）的双任务步态分析（计算双任务步态正常性指数(Dual-Task Gait Normalcy Index, DTGNI)）、神经生理学指标（运动诱发电位（Motor Evoked Potential, MEP）、皮层静息期（Cortical Silent Period, CSP））以及静息态脑电图（Electroencephalography, EEG）功率谱密度分析。所有评估均在患者“开期”（Medication-ON）进行。

研究结果

临床结果的影响

两组患者在平衡功能（Berg Balance Scale, BBS）和即时回忆（HVLT-R-IR）方面均有显著改善。然而，只有iTBS+AOIT组在整体认知功能（蒙特利尔认知评估（Montreal Cognitive Assessment, MoCA）得分：F=5.294, P=0.026）上表现出显著提升。具体而言，iTBS+AOIT组的延迟回忆记忆（HVLT-R-DR: F=4.987, P=0.034）和Stroop色词任务（Stroop-C）完成时间（F=7.023, P=0.013）均有显著改善。虽然假刺激+AOIT组也显示出类似趋势，但变化未达到统计学显著性。运动功能评分（MDS-UPDRS III）在两组干预后均呈下降趋势，但未达显著水平。

电生理结果的影响

iTBS+AOIT组的MEP振幅在所有干预后时间点均有所增加，并在干预后15分钟出现显著升高（F=6.131, P=0.020），表明皮层兴奋性增强。假刺激+AOIT组未观察到显著变化。仅iTBS+AOIT组的CSP持续时间显著延长（F=4.655, P=0.040），表明GABA能抑制增强。EEG频谱分析显示，iTBS+AOIT组额叶δ波段功率显著降低（F=7.076, P=0.013），同时观察到顶叶α功率和额叶β功率增加。值得注意的是，额叶α功率的增加与延迟回忆表现的改善呈正相关（r=0.476, P=0.007）。

双任务步态表现的影响

在双任务转弯期间，iTBS+AOIT组的步行速度（F=5.927, P=0.022）和步幅（F=6.246, P=0.019）均有显著改善。双任务步态正常性指数（DTGNI）显示出显著的组别×时间交互作用（F=4.254, P=0.049），并且在iTBS+AOIT组中显著降低（F=5.558, P=0.026），而在假刺激+AOIT组中则不显著。相关性分析表明，平均MEP比值的变化与DTGNI（r = -0.429, P=0.020）以及MDS-UPDRS III评分（r = -0.463, P=0.011）的改善呈显著负相关。

结论与讨论

本研究首次证实，针对M1腿部区域施加iTBS可以增强AOIT对PIGD型帕金森病患者的康复效果。研究结果表明，iTBS作为一种神经启动策略，通过增强皮层可塑性（表现为MEP振幅增加和CSP延长）和改善运动学习，显著提升了AOIT在改善双任务步态自动性、平衡和认知功能方面的益处。

iTBS对步态自动性的改善可能归因于使用双锥线圈对腿部运动皮层进行了更深层、更聚焦的调制，并且可能通过M1与辅助运动区（Supplementary Motor Area, SMA）之间的功能连接，改善了运动协调和步态自动性。在认知方面，iTBS可能通过调节连接M1与前额叶区域的额叶纵向系统等通路，增强了AOIT对执行功能、延迟回忆和整体认知的益处。EEG中额叶α功率变化与记忆改善的相关性支持了这一观点。

iTBS的益处似乎是通过恢复受损的神经可塑性介导的。帕金森病中多巴胺耗竭导致的LTP/LTD样机制受损可能限制了AOIT的效率。iTBS诱导的MEP增加和CSP延长表明兴奋性增加和GABA能抑制增强，这可能通过调节多巴胺、GABA和谷氨酸等关键神经递质，部分恢复了可塑性。皮层可塑性改善与步态和运动功能改善的相关性，进一步支持了iTBS通过促进运动学习来增强AOIT疗效的假设。

本研究也存在一些局限性，如样本量相对较小，MDS-UPDRS III评分变化未达显著水平，以及虽然实施了严格的双盲程序，但无法完全排除意外破盲的可能性。未来的研究应侧重于优化刺激参数，识别反应性生物标志物，并开发个性化方案以增强其临床转化价值。

总之，这项概念验证研究为将iTBS等非侵入性神经调控技术整合到帕金森病的认知-运动康复方案中提供了有力的初步证据，表明通过预先调节运动皮层状态，可以创造一个更有利于神经可塑性的环境，从而放大行为训练的效果。