综述：初级纤毛在中枢神经系统生理和病理状态中的作用

《Journal of Genetics and Genomics》：The role of primary cilia in physiological and pathological states of the central nervous system

本文系统综述了初级纤毛在CNS中的分布、功能及其与神经发生、迁移、突触连接的关联，并探讨其在认知障碍、代谢性疾病及神经退行性（阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病）中的病理机制，为精准治疗提供基础。

　　### 本文解读

#### 一、引言与背景

在生物学研究中，初级纤毛（primary cilia）作为一种独特的细胞器，长期以来被认为是细胞的“感觉天线”，在多种生理和病理过程中扮演重要角色。近年来，随着研究的深入，初级纤毛被发现广泛存在于真核细胞表面，其结构和功能在中枢神经系统（CNS）的发育和功能维持中发挥着关键作用。这种细胞器不仅在神经元和胶质细胞中存在，而且在CNS的不同区域表现出不同的分布特征。例如，初级纤毛在大脑皮层、海马体和下丘脑等部位的神经元和胶质细胞中普遍存在，而在其他类型的神经细胞如少突胶质前体细胞（OPCs）和小胶质细胞中则相对较少。这种分布的多样性提示初级纤毛可能在CNS的多种功能中具有不同的调控机制。

初级纤毛的结构由微管组成，呈现出典型的“9+0”模式，其核心结构为轴突（axoneme），而轴突的形成和维持依赖于基体（basal body）和转运区（transition zone）。这些结构共同构成了初级纤毛的信号传导平台，使其能够响应外界刺激并调控细胞内的多种生理过程。在神经元和胶质细胞中，初级纤毛不仅作为信号接收器，还参与细胞周期调控、神经元迁移和突触形成等关键过程。因此，初级纤毛的正常功能对于CNS的发育和功能至关重要。

#### 二、初级纤毛的结构与功能

初级纤毛的结构具有高度的特异性，其轴突由9组微管双联体组成，这些微管不仅为纤毛提供机械支撑，还参与信号传导。基体是初级纤毛的起源，来源于母体中心粒，并通过基体连接轴突。在轴突的形成过程中，内纤毛运输（IFT）系统起着关键作用，它负责将构建纤毛所需的分子运输到轴突的顶端。此外，初级纤毛的膜结构与细胞膜连续，但具有独特的脂质和蛋白组成，使其能够选择性地富集特定的信号受体，如Hedgehog（Hh）信号通路的组分、G蛋白偶联受体（GPCRs）等。

初级纤毛的功能不仅限于结构支持，更在于其作为信号整合中心的作用。例如，Hh信号通路依赖于初级纤毛进行信号传导，其关键蛋白如Smoothened（SMO）和Gli家族转录因子的激活过程均发生在纤毛内部。此外，初级纤毛还通过钙信号和cAMP信号通路调控神经元的兴奋性、突触可塑性和网络同步。钙信号主要由位于纤毛膜上的通道蛋白如PKD、TRPV和L型钙通道（CaV1.2）介导，而cAMP信号则由腺苷酸环化酶（AC）催化生成，并通过AKAP蛋白锚定在纤毛膜上，从而优先激活特定的PKA底物。

值得注意的是，初级纤毛的功能不仅依赖于其结构的完整性，还受到细胞周期调控的影响。在细胞进入G0或G1期时，初级纤毛开始形成，而当细胞重新进入细胞周期（如S期或M期）时，纤毛则会经历解体或“纤毛吸收”过程。这一动态变化确保了纤毛在细胞周期中的适时存在，同时为细胞的分裂和功能维持提供了支持。例如，在神经元的成熟过程中，初级纤毛的解体与轴突的形成和生长密切相关，而纤毛的异常解体可能导致神经元迁移障碍和突触连接异常。

#### 三、初级纤毛与神经发育

初级纤毛在神经发育中发挥着不可或缺的作用，尤其是在神经前体细胞（NPCs）和神经元的分化过程中。例如，初级纤毛在神经管的形成中通过与Hh和Wnt/PCP信号通路的相互作用，调节神经元的迁移和大脑结构的形成。在发育过程中，神经前体细胞通过初级纤毛感知外界信号，从而控制其增殖和分化。这种调控作用在多个神经发育障碍中得到了体现，如Joubert综合征（JS）和多发性脑回形成异常（如微脑症）。这些疾病通常与初级纤毛的结构缺陷或信号传导异常有关，例如在JS中，初级纤毛的缺失或异常导致神经元迁移障碍，进而引发大脑结构异常。

此外，初级纤毛还参与了神经元的分化和功能调控。例如，在海马体中，初级纤毛的结构变化与神经发生（neurogenesis）密切相关。研究发现，初级纤毛的异常可能导致神经元数量减少，进而影响海马体的结构和功能。同样，在下丘脑中，初级纤毛的调控也与能量代谢和摄食行为密切相关。例如，下丘脑的POMC神经元通过初级纤毛感知激素如瘦素（leptin）和胰岛素（insulin）的信号，从而调节摄食行为和能量平衡。初级纤毛的缺失或功能障碍可能导致摄食增加和肥胖的发生，这在多个动物模型中得到了验证。

#### 四、初级纤毛与神经元迁移和突触连接

神经元的迁移是大脑发育过程中的关键步骤，而初级纤毛在这一过程中发挥着重要作用。例如，在大脑皮层的发育中，初级纤毛不仅调控神经元的迁移方向，还影响其在不同脑区的分布。研究发现，初级纤毛的缺失会导致神经元迁移异常，使得神经元在错误的位置聚集，进而引发大脑结构异常。这种现象在Joubert综合征和Meckel-Gruber综合征等疾病中尤为明显。

突触连接是神经元之间信息传递的基础，而初级纤毛在这一过程中同样具有关键作用。例如，初级纤毛上的GPCRs（如5-HT6受体和SSTR3受体）不仅调控突触的形成和轴突的生长，还通过调节cAMP信号通路影响神经元的兴奋性和信息传递效率。此外，初级纤毛还可能通过形成类似突触的结构（如轴突-纤毛连接）直接参与神经元之间的通信。这一发现为理解初级纤毛在神经系统中的功能提供了新的视角。

#### 五、初级纤毛与认知功能

认知功能是中枢神经系统的重要组成部分，而初级纤毛的异常可能直接导致认知障碍。例如，研究发现，初级纤毛的缺失或结构异常会导致海马体神经元数量减少，进而影响记忆形成和学习能力。在阿尔茨海默病（AD）模型中，初级纤毛的长度变化与疾病进展密切相关，如在3xTg-AD小鼠中，初级纤毛的长度显著缩短，而这种变化可能与Aβ蛋白的积累和神经元凋亡有关。此外，初级纤毛还通过调控神经元的增殖和迁移，间接影响大脑结构的形成，从而对认知功能产生深远影响。

初级纤毛的异常还可能通过影响神经元的信号传导机制导致认知功能的下降。例如，在AD模型中，初级纤毛上的p75神经生长因子受体（p75NTR）能够结合Aβ蛋白并激活凋亡信号通路，而初级纤毛的缺失可能削弱这一清除机制，导致Aβ蛋白的积累和神经元的损伤。同样，在PD和HD等神经退行性疾病中，初级纤毛的功能障碍可能通过影响神经元的信号传导和代谢平衡，进而导致认知功能的损害。

#### 六、初级纤毛与代谢功能

代谢功能是初级纤毛调控的另一个重要方面，尤其是在下丘脑的神经元中。例如，下丘脑的POMC神经元通过初级纤毛感知瘦素和胰岛素的信号，从而调节摄食行为和能量代谢。研究发现，初级纤毛的缺失会导致瘦素信号传导受阻，进而引发摄食增加和肥胖。此外，初级纤毛还通过调节cAMP信号通路影响神经元的代谢状态，如AC3的缺失会导致cAMP信号的紊乱，从而影响神经元的兴奋性和代谢功能。

在某些代谢相关疾病中，初级纤毛的功能障碍已被明确与疾病的发生和发展相关。例如，Bardet-Biedl综合征（BBS）和Alstr?m综合征（ALMS）均与初级纤毛的结构和功能异常有关，导致肥胖和代谢紊乱。这些疾病提示，初级纤毛在能量代谢和摄食行为的调控中起着关键作用，其功能障碍可能通过影响神经元的信号传导机制，导致代谢失衡。

#### 七、初级纤毛与神经退行性疾病

随着人口老龄化，神经退行性疾病（如阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病和肌萎缩侧索硬化症）的发病率显著上升。这些疾病通常与神经元的结构和功能异常有关，而初级纤毛的缺陷可能进一步加剧这一过程。例如，在亨廷顿病（HD）中，初级纤毛的异常与突变型HTT蛋白的积累密切相关。研究发现，突变型HTT蛋白在初级纤毛中积累，导致纤毛结构紊乱，进而影响神经元的蛋白质稳态和神经递质信号传导。这种影响不仅限于HD，还可能与其他神经退行性疾病如帕金森病（PD）和肌萎缩侧索硬化症（ALS）有关。

在PD模型中，初级纤毛的异常被发现与多巴胺能神经元的死亡和运动功能障碍相关。例如，研究发现，PINK1基因的缺失会导致初级纤毛的缩短和SHH信号通路的异常，从而影响神经元的生存和功能。同样，在ALS模型中，初级纤毛的缺失与运动神经元的死亡和突触功能的丧失密切相关，提示初级纤毛可能在维持神经元的健康和功能方面发挥重要作用。

#### 八、初级纤毛与精神疾病

精神疾病如抑郁症、焦虑症、精神分裂症和自闭症等，近年来也与初级纤毛的功能异常相关。例如，研究发现，初级纤毛上的GPCRs（如5-HT6受体和SSTR3受体）可能在调控神经元的兴奋性和情绪行为中起关键作用。在5-HT6受体缺失的小鼠模型中，表现出焦虑样行为和抑郁样行为，提示初级纤毛可能在情绪调节中具有重要作用。

此外，初级纤毛的异常还可能通过影响神经元的信号传导机制，导致精神疾病的发病。例如，在精神分裂症模型中，初级纤毛的结构和功能紊乱与神经元的异常连接和行为异常相关。研究还发现，某些与精神疾病相关的基因（如MC4R）在初级纤毛中表达，其功能障碍可能导致情绪和行为的改变。这些发现提示，初级纤毛可能在精神疾病的发病机制中扮演重要角色。

#### 九、结论与未来展望

综上所述，初级纤毛在中枢神经系统中具有广泛的分布和重要的功能，不仅参与神经元的迁移、突触形成和认知功能的维持，还与代谢调控、神经退行性疾病和精神疾病的发生密切相关。尽管已有大量研究揭示了初级纤毛在这些过程中的作用，但其具体机制仍需进一步探索。例如，初级纤毛如何通过不同的信号通路影响神经元的兴奋性和突触可塑性，以及其在神经退行性疾病和精神疾病中的具体作用机制仍不明确。

未来的研究应聚焦于揭示初级纤毛在不同疾病中的具体作用，包括其如何调控神经元的增殖、迁移和突触形成，以及其在代谢和情绪调节中的角色。此外，随着基因治疗和靶向蛋白降解技术的发展，针对初级纤毛的治疗策略可能为相关疾病的干预提供新的思路。例如，通过AAV介导的基因治疗可以修复初级纤毛的结构和功能，而PROTAC技术则可以靶向降解影响纤毛信号传导的病理性蛋白。

在方法学上，随着超高分辨率成像技术（如冷冻电子显微镜和超分辨率显微镜）的发展，研究者可以更精确地观察初级纤毛的结构和动态变化，从而揭示其在神经系统中的具体作用。同时，结合多组学分析（如蛋白质组学、表观遗传学和转录组学）和人工智能（AI）预测模型，可以更全面地解析初级纤毛在神经系统中的调控网络。

总之，初级纤毛在中枢神经系统中的作用远超传统的认知，其功能不仅限于结构支持，还涉及复杂的信号传导和生理调控。未来的研究应进一步探索初级纤毛在神经系统中的具体作用机制，为相关疾病的诊断和治疗提供新的思路和方法。