异常整合的成年新生未成熟神经元通过破坏全脑网络导致空间记忆障碍

《Molecular Psychiatry》：Aberrantly integrated adult-born immature neurons disrupt brain-wide networks during spatial memory processing

本研究针对神经精神疾病中记忆障碍可能源于齿状回（DG）异常整合的成年新生神经元（ABNs）这一关键问题，通过结合rs-fMRI、狂犬病毒逆向示踪和多通道光纤记录等技术，揭示了仅约500个DISC1基因敲低的异常ABNs（<0.1% DG颗粒细胞）即可破坏DG-岛叶皮层（IC）功能连接，并影响海马局部环路（DG-CA3-CA1）及远端脑区（如内侧背侧丘脑MDTH）的钙动力学和区域间同步性，最终导致空间记忆缺陷。这项发表于Molecular Psychiatry的成果首次从网络层面阐明了少量异常神经元如何引发全脑功能紊乱，为理解认知障碍的环路机制提供了新视角。

　　

在探索大脑记忆奥秘的征程中，海马体始终占据着核心地位。这个大脑深处的神秘结构不仅负责空间导航和情景记忆的编码，还拥有一个令人惊叹的特性——终身产生新的神经元。成年海马神经发生（adult hippocampal neurogenesis, AHN）主要发生在齿状回（dentate gyrus, DG），新生的颗粒细胞在成熟过程中会经历一个高度可塑的“关键期”，在此期间它们表现出独特的超兴奋性和增强的突触可塑性，被认为对特定形式的学习和记忆，如空间记忆、模式分离和记忆消退，起着至关重要的调节作用。然而，当这一精密的生成和整合过程出现紊乱时，这些成年新生神经元（adult-born neurons, ABNs）就可能从记忆的“建筑师”转变为认知障碍的“破坏者”。大量研究表明，在多种神经系统疾病和精神疾病中，如精神分裂症、抑郁症和阿尔茨海默病，都观察到了成年神经发生的异常，并与认知功能受损密切相关。但一个长期悬而未决的核心问题是：大脑中数量极少（通常不到齿状回总颗粒细胞的0.1%）、且特性短暂（仅在其发育特定阶段活跃）的异常ABNs，究竟是如何撬动全脑网络，最终导致记忆功能崩溃的？它们的影响是局限于海马内部，还是能够波及远端的脑区？解答这些问题，对于深入理解认知障碍的病理生理机制至关重要。

为了攻克这一难题，来自美国北卡罗来纳大学教堂山分校等机构的研究团队在《Molecular Psychiatry》上发表了一项开创性的研究。他们利用一个成熟的、具有空间记忆缺陷的小鼠模型，该模型通过逆转录病毒介导的Disrupted-in-Schizophrenia 1（DISC1）基因敲低，在成年小鼠齿状回中特异性地标记并干扰了一小群时间锁定的ABNs（约500个）。这些DISC1缺陷的ABNs表现出神经元迁移异常、树突过度生长、脊柱密度增加、轴突靶向错误以及内在兴奋性增高等一系列形态和电生理异常。研究人员综合运用了静息态功能磁共振成像（resting-state functional magnetic resonance imaging, rs-fMRI）来评估全脑功能连接，利用狂犬病毒介导的逆向单突触示踪技术来绘制精确的输入环路，并通过创新的多通道光纤光度记录（fiber photometry）系统，在自由活动的小鼠执行新位置识别（novel place recognition, NPR）这一海马依赖的空间记忆任务时，同步监测多个脑区神经元群体的钙离子活动动态。这些技术的结合，使得团队能够从宏观的功能连接到微观的细胞活动，全方位地揭示异常ABNs对大脑网络的颠覆性影响。

Dysregulated ABNs disrupt DG-IC functional connectivity and IC activity during spatial memory processing

研究首先证实，与对照组相比，shDISC1小鼠在NPR测试中，对新位置物体的探索时间显著减少，表现出明确的空间记忆缺陷，而其运动能力未受影响。通过rs-fMRI的全脑分析，研究人员惊讶地发现，尽管齿状回（DG）与岛叶皮层（IC）之间缺乏直接的解剖连接，但shDISC1小鼠的DG与IC之间的功能连接性却显著降低。为了在行为状态下验证这一发现，团队使用光纤光度法记录了IC兴奋性神经元在NPR任务中的钙活动。结果显示，在记忆编码（熟悉化）阶段，对照组和shDISC1小鼠的IC神经元在探索物体时均能产生钙信号升高；然而，在记忆检索（测试）阶段，对照组小鼠依然对物体（无论是旧位置还是新位置）保持强烈的IC钙响应，而shDISC1小鼠的IC神经元则几乎丧失了对物体探索的反应能力。这表明，少量异常的ABNs特异性地破坏了IC在空间记忆检索过程中的神经活动。

Dysregulated ABNs disrupt the activity of medial dorsal thalamus at baseline and during spatial memory processing

鉴于DG与IC之间没有直接连接，研究人员推测其影响可能是通过中间节点传递的。通过狂犬病毒逆向示踪技术，他们绘制了IC兴奋性神经元的直接单突触输入图谱，发现内侧背侧丘脑（mediodorsal thalamus, MDTH）是向IC提供输入最强的脑区之一，而海马（DG/CA3/CA1）则没有向IC的直接投射。这提示MDTH可能是连接海马与IC的关键中继站。随后，对MDTH神经元活动的记录揭示了更为广泛的影响：不仅在NPR任务的记忆编码和检索阶段，shDISC1小鼠的MDTH神经元对物体探索的钙响应显著减弱，甚至在静息状态（家笼）下，MDTH的基础钙活动水平也低于对照组。MDTH和IC在shDISC1小鼠中表现出的高度相似的活动异常模式，强有力地支持了这两个脑区在空间记忆处理中的功能耦合，并且这种耦合被异常ABNs所破坏。

Dysregulated ABNs disrupt local hippocampal activity during spatial memory processing

异常ABNs的直接影响必然始于其所在的局部海马环路。研究人员同时记录了DG、CA3和CA1的神经元活动。结果发现，在记忆编码阶段，对照组小鼠的CA3神经元在探索物体之前就出现了钙信号的提前升高，这可能反映了对即将发生的事件的预期性编码。然而，shDISC1小鼠的CA3则缺乏这种“提前准备”的活动。相反，shDISC1小鼠的CA1神经元却在探索前出现了异常升高的活动。在记忆检索阶段，shDISC1小鼠的CA1神经元对旧位置物体的反应降低，提示其关联物体与位置的能力受损。这些发现表明，异常ABNs打乱了海马内部DG-CA3-CA1环路正常的信息流和时间协调性。

Dysregulated ABNs disrupt brain-wide functional connectivity during the resting state

局部和远端脑区的异常活动很可能伴随着它们之间功能同步性的紊乱。通过对rs-fMRI数据进行偏相关分析以构建脑网络，研究人员发现shDISC1小鼠的全脑功能连接密度显著降低了26%，其网络节点的度分布发生改变，高度连接的“枢纽”节点减少。特别是丘脑（TH）、CA3和CA1等脑区的节点权重变化最大。这说明异常ABNs导致了一个更加松散、整合度更低的全脑功能网络。

Dysregulated ABNs disrupt inter-regional synchrony during spatial memory processing

为了在行为中直接验证脑区间的同步性，团队使用多通道光纤记录系统同时监测两个脑区的活动。他们发现，在静息状态下，shDISC1小鼠的MDTH和IC之间的钙信号相关性就显著降低。更有趣的是，在NPR任务中，对照组小鼠的CA3活动大约领先CA1活动1.5秒，这符合经典的海马 trisynaptic 环路信息流（DG→CA3→CA1）。然而，在shDISC1小鼠中，这种CA3到CA1的领先时间差消失了，同时DG和CA3之间的相关性在基线期异常增高。这表明异常ABNs破坏了海马内部信息传递的精确时序。

Dysregulated ABNs disrupt temporal coordination across different brain regions during spatial memory processing

最后，通过精细分析不同脑区神经元活动与行为事件在时间上的锁定关系（即可靠性），研究人员量化了各个脑区在记忆编码和检索过程中的脆弱性。他们发现，在记忆编码阶段，CA1和MDTH是受影响最严重的脑区；而在记忆检索阶段，MDTH和IC的可靠性受损最为明显。这种任务依赖性的网络扰动模式，清晰地勾勒出异常ABNs如何在不同记忆阶段动态地影响不同的神经环路。

讨论与结论

本研究通过多层次、多技术的整合策略，首次提供了令人信服的网络层面证据，表明海马齿状回中少量（约500个）异常整合的成年新生神经元，足以引起从局部海马环路（DG-CA3-CA1）到远端脑区（如MDTH和IC）的广泛性网络功能失调，最终导致空间记忆损伤。这一“四两拨千斤”的效应凸显了成年新生神经元作为海马微环路中关键“调节阀”的重要性。

研究的几个发现尤为值得关注。首先，尽管DISC1敲低的ABNs本身是超兴奋的，但整个齿状回在行为中的整体活动却相对稳定，这可能源于局部抑制性环路的代偿作用。其次，海马内部信息流的时序被打乱，特别是CA3到CA1的正常传导延迟在shDISC1小鼠中消失，这可能是由于异常ABNs的轴突误靶向，绕过CA3直接与CA1形成异常连接所致。第三，研究意外地将传统上认为与空间记忆关系不大的MDTH和IC纳入到该功能网络中，并发现它们的高度同步活动对记忆处理至关重要，而异常ABNs则破坏了这种同步性。

总之，这项研究极大地深化了我们对成年神经发生功能的理解，揭示了即使极其微小的局部环路扰动，也能通过复杂的网络效应导致显著的认知障碍。这为理解多种神经精神疾病中常见的记忆缺陷提供了新的环路解释框架。尽管成年人类海马神经发生的程度和功能仍在争论中，但本研究提示，维持新生神经元的正常整合对于人脑认知健康可能具有不容忽视的意义。未来，针对这些异常整合神经元的精准干预，或许有望成为治疗相关认知障碍的新策略。