电压门控离子通道多样性：神经元兴奋性与神经系统演化的基础

《Nature Communications》：Voltage-gated ion channel diversity underlies neuronal excitability and nervous system evolution

为揭示神经系统复杂性的演化基础，研究人员通过系统分析623种生物的电压门控离子通道组（VGL-chanome），结合单细胞转录组学和电生理实验，发现神经元复杂性的关键标志并非通道数量，而是通道类型的多样性及其在特定细胞中的限制性表达模式，这对理解生物电信号传导的演化规律具有重要意义。

　　

生命体通过电信号实现快速信息传递的能力是神经系统功能的基础，而这种能力的核心在于电压门控离子通道。这些嵌在细胞膜上的蛋白质能够响应电压变化调控离子流动，从而产生动态膜电位变化。尽管电兴奋性通常与神经元密切相关，但近年研究发现，从细菌到原生生物，许多无神经系统的生物同样具备复杂的电信号传导能力。这引出了一个根本性问题：神经系统的演化究竟需要怎样的分子基础？是离子通道数量的简单积累，还是某种更精细的分子创新？

为解答这一谜题，来自挪威科技大学和Human Technopole研究所的Jose Davila-Velderrain和Lena van Giesen团队在《Nature Communications》上发表了最新研究。他们通过整合多组学数据与功能实验，系统揭示了电压门控离子通道多样性在神经系统演化中的关键作用。研究人员采用比较基因组学、单细胞转录组分析和膜片钳技术等核心方法，构建了涵盖623种生物的电生理分子图谱。研究团队首先从Ensembl基因组数据库获取了623种生物的蛋白质编码基因序列，利用隐马尔可夫模型（HMM）对18个电压门控离子通道亚家族进行系统性鉴定。通过对单细胞转录组数据的重新分析（包括11个全身细胞图谱和3个完整神经系统），结合Nematostella（星海葵）模型的电生理记录，揭示了离子通道表达模式与神经系统复杂性的内在关联。

VGL-chanome大小与生物结构的关系

研究人员创新性地提出CPT评分（每千个蛋白质编码基因包含的离子通道数）来标准化比较不同基因组规模的生物。结果显示离子通道基因组投资呈现4个梯度：寄生性原生生物（g1）投资最低，而最令人惊讶的是，最高投资组（g4）竟由具有扩散神经网络（NN）的早期后生动物（如刺胞动物）和完全缺乏神经系统的单细胞原生生物（如纤毛虫）共同组成。这表明庞大的电兴奋工具包的存在与高度复杂的中枢神经系统（CNS）之间存在脱节。进一步分析发现，原生生物中极端的CPT值与其运动能力显著相关，提示运动生理需求可能是驱动VGL-chanome扩张的重要因素。

通道组成变异的全局分析

通过构建生物间VGL-chanome相似性网络，研究揭示了12个具有特定通道组成特征的聚类。特别值得注意的是，刺胞动物聚类（c10）与脊椎动物而非无脊椎动物更相似，而线虫聚类（c12）则显示出独特的通道组成（K2p通道扩张而Nav、HCN通道缺失）。机器学习鉴定显示，决定聚类关系的关键通道家族是Kv1-9、Kv10-12、Kir、K2p和Nav，表明与静息电位（K2p和Kir）和动作电位生成（Kv、Nav）相关的通道是跨物种变异的主要驱动力。

VGL-chanome多样化模式

通过计算通道多样性指数，研究发现大多数生物的多样性随CPT增加呈负指数关系增长，但线虫、刺胞动物和运动型原生生物偏离这一模式，它们拥有庞大但低多样性的VGL-chanome。值得注意的是，这些偏离模式的生物要么具有分散神经系统，要么完全缺乏神经系统。相反，具有复杂中枢神经系统的生物则表现出高度多样化的VGL-chanome投资模式，提示通道多样性而非数量才是神经系统复杂性的关键相关因素。

VGL-chanome的细胞分布

单细胞转录组分析揭示了一个保守规律：在所有生物中，VGL-chanome基因都优先在特定细胞群中表达。在有神经系统的生物中，神经元始终表现出最强的VGL-chanome偏好性。而在无神经系统生物中，海绵的领细胞和placozoan的肽能细胞和上皮细胞承担了电兴奋功能。特别重要的是，只有神经元同时过表达所有介导内在兴奋性的通道家族，这种组合式表达模式可能是神经元独特电学特性和神经计算能力的基础。

神经元VGL-chanome特化

对小鼠、线虫和星海葵神经系统的深入分析揭示了神经系统组织程度与神经元VGL-chanome多样性间的关联。在小鼠中，中枢神经系统（CNS）神经元比外周神经系统（PNS）神经元表现出更高的通道多样性，可能反映了前者对功能冗余和稳健性的更高需求。在线虫中，能够发放全或无动作电位的多模态神经元（AWA和RMD）显示出最高多样性。而在仅有简单神经网的星海葵中，神经元表现出高度的转录同质性，且与同样高表达VGL-chanome的刺细胞密切相关，反映了其细胞命运特化程度较低的特性。

简单刺胞动物的电生理特性

通过对Nematostella vectensis（星海葵）的电生理记录，研究证实了其elav1阳性神经元能够产生超射动作电位，平均宽度为7.971毫秒，显著慢于某些哺乳动物神经元。全细胞记录揭示了复杂的电流组成，包括激活阈值约-20mV的内向电流和两种外向钾电流（瞬态K⁺_t和持续K⁺_s）。转录组分析显示这些神经元表达98个内在兴奋性通道基因，包括13个KvNveShaker通道，这些通道的高电压激活特性使其非常适合介导动作电位复极化。

这项研究通过多维度数据整合，颠覆了传统认为神经系统复杂性源于离子通道数量积累的观点，提出了“多样性优先”的新范式。研究表明，神经系统的演化可能不是复杂性逐步扩展的线性过程，而是通过离子通道工具包的限制性招募和组合式表达来实现功能创新的收敛路径。该发现为理解生物电信号的演化史提供了新框架，并对神经精神疾病相关离子通道病变的研究具有启示意义。未来研究若能结合通道蛋白的翻译后修饰和可变剪接等调控层面，将进一步完善我们对电信号分子基础的理解。