神经系统消融触发海葵异位头部再生揭示轴向极性调控新机制

《Current Biology》：Ectopic head regeneration after nervous system ablation in a sea anemone

本研究针对全身体再生过程中位置信息的细胞基础这一核心问题，通过构建条件性神经元消融转基因品系，首次揭示了神经系统在海葵Nematostella vectensis再生过程中对轴向极性的关键调控作用。研究人员发现，在消除elav1+神经元后，头部片段意外再生出第二个头部而非足部，且这一过程伴随着Wnt信号通路基因的早期上调，表明神经系统通过抑制默认的头部再生程序来维持体位极性。该发现为理解再生生物学中位置信息的进化保守性提供了新视角。

　　

在再生生物学领域，一个核心谜题是：当动物身体被切断后，剩余组织如何"知道"应该再生头部还是尾部？这种基于原始极性的精准再生能力，即全身体再生，在涡虫、纽虫和刺胞动物等类群中广泛存在。然而，控制这种位置信息的细胞和分子基础仍不清楚。在涡虫和纽虫中，肌肉细胞被证明携带位置信息，但这一功能是否保守以及其他组织是否参与调控仍属未知。

近日发表在《Current Biology》上的研究，以星虫海葵Nematostella vectensis为模型，揭示了神经系统在全身体再生中一个出人意料的关键作用。这项由Fatemeh Mazloumi Gavgani等学者完成的研究表明，神经系统对于抑制默认的头部再生程序至关重要，其缺失会导致异位头部结构的形成。

研究团队主要采用了几个关键技术方法：首先，他们通过转基因技术构建了elav1::ntr-cerulean品系，实现了神经元的条件性消融；其次，利用活体成像、电子显微镜和免疫荧光等技术追踪了神经系统再生过程；此外，通过qPCR分析了Wnt信号通路基因表达动态；最后，结合行为学分析评估了神经元消融对运动功能的影响。

神经系统再生 following conditional cell ablation

研究人员首先构建了双转基因品系(elav1::ntr-cerulean, elav1::mOrange)，通过硝呋齐醇(Nfp)处理特异性消融elav1⁺神经元。Confocal显微镜和电子显微镜观察证实，处理后神经元几乎完全消失，而foxQ2d::mOrange标记的感觉细胞和MyHC::mCherry标记的收缩肌细胞未受影响。神经元在4天后开始重新出现，25天后恢复至消融前水平，证明Nematostella具备完整的神经系统再生能力。

消融elav1⁺神经元 reduces body wall motility but does not prevent feeding

神经元消融后，动物多数时间将触手缩入胃腔，自发体壁蠕动波完全消失，但对外界刺激的收缩反应保持正常。摄食能力虽降低但仍存在，表明非elav1⁺神经元可能介导了残余功能。蠕动波在消融12天后开始恢复，18天后与对照组无显著差异，与神经系统再生过程相一致。

Head fragments regenerate a second head after nervous system ablation

最惊人的发现出现在横切实验中：消融神经元后，所有头部片段都再生出第二个头部而非足部，形成双头表型。这些异位头部在3-4天后开始出现，早于神经元的重新出现。重新横切实验显示，随着神经系统再生，异位头部形成率从6天后的75%降至25天后的5%，证明表型与神经元缺失直接相关。紫外线诱导的广泛细胞凋亡不能模拟这一效应，排除了非特异性细胞死亡的影响。

Ectopic head regeneration is preceded by upregulation of Wnt signaling genes

分子机制研究表明，在异位头部再生过程中，wnt4和wntless基因在头部片段中早期上调(0.5-24小时)，其动态类似于野生型足部片段中的头部再生。相反，足部再生标志基因otxC的上调受到抑制。这表明异位头部再生采用了与正常头部再生相似的Wnt信号通路。

Formation of ectopic lateral heads after wounding of nervous system-ablated animals

为进一步测试头部形成倾向，研究者在体柱制造小型伤口。神经元消融后，32.5%的伤口处形成异位头部，而对照组仅正常愈合。这表明神经系统消融导致全身组织头部形成潜力普遍增加，而不仅仅是再生切口处的特异性反应。

讨论与意义

本研究首次明确了神经系统在刺胞动物全身体再生中对轴向极性的关键调控作用。研究结果表明，神经系统不是直接控制再生组织的身份，而是通过建立或维持位置信息来抑制默认的头部再生程序。这种位置信息可能表现为沿口-反口轴的Wnt信号梯度，神经系统负责在反口区域维持较低的Wnt信号水平。

与淡水水螅Hydra的研究形成有趣对比：Hydra在去除间充质干细胞后仍能正确再生，表明存在不依赖神经系统的极性控制机制。而在涡虫中，神经系统可能通过影响肌肉细胞中的位置信息来间接调控再生极性。这些差异提示不同类群可能演化出不同的极性维持机制。

该研究的创新性在于：首先，建立了神经元特异性消融模型，避免了传统方法的不特异性；其次，发现了神经系统在抑制默认头部形成中的新功能；最后，将分子变化与细胞缺失明确关联，证实异位头部形成早于神经元再生。

研究提出的模型——神经系统为体柱组织提供位置信息并抑制默认头部再生程序，为理解再生过程中位置信息的细胞基础提供了新框架。这一发现在进化发育生物学层面具有重要意义，提示神经系统在再生极性控制中的作用可能在动物界具有一定保守性。

未来研究可进一步探讨神经系统影响位置信息的具体机制，如通过化学信号（分泌分子或细胞表面分子）还是神经电活动。此外，在其它高再生模式生物（如涡虫、纽虫）中开展类似研究，将有助于揭示这一功能的进化保守程度。

总之，这项研究不仅深化了对再生生物学基本问题的理解，也为探索神经系统在形态建成和再生中的古老功能提供了新视角。随着更多高再生模式生物的遗传操作工具发展，比较研究不同类群中神经系统对再生极性的贡献，将成为揭示全身体再生演化机制的重要途径。