综述：神经-皮肤轴：神经细胞在伤口愈合中的作用

《Biochemical and Biophysical Research Communications》：The neuro-cutaneous axis: the role of nerve cells in wound healing

神经皮肤轴通过神经肽和神经营养因子调控伤口愈合的止血、炎症、增殖与重塑四阶段，促进血管生成、免疫调节及神经再生，并探索了神经肽递送、导电材料与电刺激协同、干细胞及基因治疗等策略。

　　皮肤作为人体最大的器官，不仅是抵御外界刺激的第一道防线，还承担着调节体温、排泄代谢产物等重要功能。在日常生活中，皮肤难免受到损伤，而伤口的修复过程涉及多个复杂的生理阶段。近年来，随着对神经系统与皮肤修复关系的深入研究，科学家们逐渐认识到神经-皮肤轴在伤口愈合中的关键作用。这一双向调控机制不仅影响着修复过程的各个阶段，还与慢性伤口的形成密切相关。本文通过系统回顾，探讨了神经细胞在伤口愈合中的核心功能，以及当前针对这一轴的治疗策略，旨在为未来的研究和临床应用提供理论依据和方向指导。

伤口愈合是一个高度协调的生理过程，通常被分为四个阶段：止血期、炎症期、增生期和重塑期。每个阶段都有其特定的功能和机制，而神经细胞的参与贯穿始终。在止血期，神经元通过释放多种神经肽，如物质P（SP）、降钙素基因相关肽（CGRP）和血管活性肠肽（VIP），与血小板聚集和凝血过程相互作用，从而形成血凝块，为后续修复奠定基础。这些神经肽能够直接作用于血管内皮细胞，促进血管扩张，增强局部血流，为伤口提供必要的营养和氧气支持。

进入炎症期后，神经元的信号不仅调控了血管通透性的变化，还引导免疫细胞如中性粒细胞和巨噬细胞的招募和激活。这一过程对于清除病原体和坏死组织至关重要，同时也为修复阶段创造了适宜的环境。值得注意的是，巨噬细胞在炎症期的清除作用与修复期的再生启动之间存在一种闭合回路机制，通过神经-免疫-皮肤细胞网络中的信号接触，确保了修复过程的有序进行。这种机制的协调性不仅决定了伤口是否能够顺利过渡到增生期，还影响着最终修复的质量。

在增生期，神经元释放的神经肽和神经营养因子进一步促进表皮细胞迁移、成纤维细胞激活以及血管生成。这一阶段是伤口愈合过程中组织重建的关键时期，神经系统的调控作用有助于加速表皮的覆盖，同时支持真皮层的修复和重塑。神经营养因子如神经生长因子（NGF）和脑源性神经营养因子（BDNF）由激活的角质形成细胞、巨噬细胞等释放，不仅能够促进神经纤维的再生，还对皮肤细胞的增殖和功能恢复起到重要作用。此外，成纤维细胞释放的胶质细胞源性神经营养因子（GDNF）也对神经再生的稳定性和功能连接起到关键作用。

到了重塑期，神经元和皮肤细胞之间的互动变得更加复杂。这一阶段的修复主要涉及胶原蛋白的有序排列、神经再支配以及组织结构的优化。神经系统的信号不仅影响胶原蛋白的合成和排列，还引导神经末梢的重塑，从而恢复皮肤的感知功能。同时，神经-免疫系统的相互作用也在这一阶段发挥着重要作用，确保修复后的组织能够维持其正常的生理功能和结构完整性。

神经-皮肤轴的双向调控机制表明，神经系统不仅仅是被动的参与者，而是主动调控伤口修复的核心枢纽。这种调控作用通过神经肽和神经营养因子的释放，以及神经元与免疫细胞、皮肤细胞之间的信号传递，实现了对修复过程的精准控制。然而，这一过程并非总是顺利进行，多种因素可能导致神经-皮肤轴的功能失调，进而引发慢性伤口的形成。例如，感染可能延长炎症期，导致修复过程停滞；而过度的炎症反应则可能对组织造成损伤，阻碍正常的修复。此外，慢性疾病如糖尿病和营养不良也会干扰神经元和皮肤细胞之间的正常沟通，影响修复的效率和质量。

针对神经-皮肤轴的治疗策略正在成为研究的热点。这些策略包括神经肽的局部给药、导电材料与电刺激的协同应用，以及干细胞和基因治疗等。神经肽的局部给药可以通过直接补充关键信号分子，如SP、CGRP和VIP，来增强修复过程的各个阶段。导电材料和电刺激则利用了神经元对电场的敏感性，通过外部干预来激活神经元的信号传导，促进血管生成和组织修复。干细胞和基因治疗则通过引入具有修复能力的细胞或调控相关基因的表达，来改善神经-皮肤轴的功能，加速伤口愈合。这些治疗方法各有优劣，需要根据具体情况进行选择和优化。

尽管神经-皮肤轴的研究取得了重要进展，但在临床应用方面仍面临诸多挑战。首先，在基础研究层面，我们对神经-皮肤轴的时空特性了解仍然有限，许多关键的分子和细胞机制尚未完全阐明。其次，在技术开发方面，如何有效传递神经肽和神经营养因子，确保其在体内的稳定性和靶向性，仍然是一个亟待解决的问题。此外，临床转化过程中还需要克服诸如个体差异、治疗安全性以及成本效益等实际问题。因此，未来的研究需要更加注重多学科的交叉合作，结合生物医学工程、神经科学和免疫学等领域的最新成果，以推动神经-皮肤轴相关治疗策略的创新和应用。

为了更好地理解神经-皮肤轴在伤口愈合中的作用，科学家们提出了一个统一的“神经-免疫-皮肤细胞网络”模型。这一模型强调了神经元、免疫细胞和皮肤细胞之间的动态相互作用，以及它们如何通过闭合回路信号传递来协调修复过程。例如，神经元通过释放神经肽影响免疫细胞的活性，而免疫细胞则通过分泌细胞因子调控神经元的功能。这种复杂的信号网络确保了修复过程的有序进行，同时也为治疗策略的开发提供了新的思路。

在实际应用中，神经-皮肤轴的调控作用不仅限于伤口愈合本身，还可能影响其他相关疾病的发生和发展。例如，神经损伤可能导致皮肤修复能力下降，而慢性炎症则可能通过影响神经信号传递，导致伤口愈合受阻。因此，深入研究神经-皮肤轴的调控机制，不仅有助于改善伤口修复的效率，还可能为其他疾病的治疗提供新的视角和方法。

综上所述，神经-皮肤轴在伤口愈合中的作用远比我们想象的要复杂和重要。它不仅调控了修复过程的各个阶段，还与慢性伤口的形成密切相关。未来的研究需要更加关注这一轴的动态特性，探索其在不同病理条件下的变化规律，以及如何通过干预手段来恢复其正常的调控功能。同时，结合多学科的交叉研究，推动神经-皮肤轴相关治疗策略的创新和应用，将是实现精准医学和个性化治疗的重要方向。