《Experimental Parasitology》：De novo truncating variant in the
FBRSL1 gene caused neurodevelopmental disorders, epilepsy, congenital heart disease, and facial dysmorphism
编辑推荐：
本研究鉴定了FBRSL1基因的一个新发截断突变p.Ala128Cysfs*5，发现其与神经发育障碍综合征相关，表现为癫痫、先天性心脏病和面部畸形等复杂表型。通过斑马鱼基因敲低模型和单细胞RNA测序验证了该基因在神经和心脏发育中的关键作用。
丹旭|张晓丽|王鹏宇|朱曼曼|谢佳阳|王梦月|李晓丽|徐云飞|刘瑾|文倩茹|方洋|高金双|徐法琳|罗胜
郑州大学第三附属医院儿科神经科，中国河南省郑州市康富前街7号，450052
摘要
目的
本研究旨在探讨
基因在发育障碍中的作用。该基因是已知的神经发育障碍（NDD）基因的旁系同源基因。方法
通过全外显子测序来识别可能的致病变异。在zfish模型中敲低基因以研究基因-疾病关联。通过单细胞RNA测序和时空表达分析来研究在发育中的作用。
结果
我们在一名患有神经发育迟缓、癫痫、先天性心脏病和面部畸形的患者中鉴定出一个新的变异：p.Ala128Cysfs*5。对另外四名携带变异的患者进一步分析后发现，他们患有一种新的综合征性NDD，其特征包括小头畸形、全身发育迟缓、自闭症、面部畸形和骨骼挛缩。ZFish敲低模型再现了患者的神经发育异常、癫痫样放电和心脏功能障碍。在发育中的大脑和心脏中高度表达，这可能解释了其多系统表型。单细胞RNA测序显示，在1个月大的类器官中，在神经前体细胞中表达水平较高，表明其在神经发育中的关键作用。
解读
本研究将确定为一种导致多系统受累的综合征性发育障碍的致病基因，填补了对于多系统发育病理学共同遗传机制理解的空白，并为精准医疗方法提供了新的途径。
引言
神经发育障碍（NDDs）是一组异质性疾病，其特征是认知、社交和行为发育受损，其中许多病例具有遗传病因。（Jeste, 2025; Parenti et al., 2025）基因组研究的最新进展有助于识别NDDs的致病基因。（Horton and Lucassen, 2025）然而，仍有相当一部分NDDs患者未能明确其遗传诊断。这一挑战强调了继续寻找其他致病基因的必要性，因为这有助于阐明NDDs的潜在机制并开发针对性的治疗干预措施。
NDDs的致病机制很复杂，涉及多个关键生物学过程，包括转录调控（He et al., 2024a; Yan et al., 2025a; Tian et al., 2025）、离子通道（Yan et al., 2025b; Liu et al., 2025; Bayat et al., 2023）、突触传递（He et al., 2023; Zhang et al., 2025a; Luo et al., 2025）、能量代谢（Zhang et al., 2025b）等。越来越多的基因被证实是NDDs的致病基因，例如
基因（的突变与常染色体显性智力发育障碍26（MRD26, MIM# 615834）相关，该病的临床特征包括智力发育受损、自闭症谱系障碍、小头畸形、进食困难和各种畸形。（Beunders et al., 2016）基因编码转录激活因子和发育调节因子AUTS2，也称为纤维蛋白样蛋白2（FBRSL2）。它属于AUTS2家族，该家族还包括<纤维蛋白样蛋白1基因>（, MIM* 620123）。基因也称为，是的旁系同源基因，与具有保守的区域和高度相似的序列（Biel et al., 2022）。尽管的功能尚未得到充分研究，但在纯合小鼠中敲低会导致断奶前死亡（MGI: 6281945），表明其在发育中的关键作用。同一家族中的基因通常具有相似的表型（Wang et al., 2025）。鉴于在NDDs中的重要作用，也可能与NDDs相关。然而，只有两项研究中发现了四个与不同特征发育障碍相关的变异（Ufartes et al., 2020; Bukvic et al., 2024）。与人类疾病之间的关联需要进一步研究。 在这项研究中，我们在一名患者中鉴定出一个新的基因截断变异（c.380dup/p.Ala128Cysfs*5），该患者的表型包括NDDs、癫痫和先天性心脏病（CHD）以及面部畸形。我们对患者的纵向临床表现进行了深入分析，并通过ZFish模型研究了的基因-疾病关联。本研究将确定为一种新的综合征性发育障碍的致病基因，突显了其在神经和心脏发育中的关键作用。
患者信息
本研究的患者来自郑州大学第三附属医院。收集了患者的全面临床信息，包括发育里程碑、癫痫发作史（发作年龄、类型、频率以及对抗癫痫药物的反应）、面部/骨骼畸形和家族史。使用Griffiths发育量表（第三版）评估了神经发育情况。通过心脏超声检查发现了心脏缺陷。
临床特征
患者是非近亲父母所生的第三个孩子，通过自然阴道分娩出生，出生时Apgar评分为1分和5分。出生体重为3200克，身长48.5厘米，头围32厘米。从早期发育阶段开始，就表现出明显的发育迟缓。4个月时能够控制头部，8个月时能够翻身，9个月时能够抓取物体并回应自己的名字，10个月时能够独立坐立。讨论
在这项研究中，我们在一名患有综合征性NDD的儿童中鉴定出一个新的基因截断变异。该变异在未受影响的家庭成员和人群数据库中不存在，引入了一个提前终止的密码子，并被ACMG指南归类为“致病性”变异。我们的发现与先前关于变异导致神经发育迟缓、面部畸形和骨骼异常的报告一致，同时也发现了新的特征，如癫痫和先天性心脏病。
作者贡献声明
丹旭：撰写——审稿与编辑、撰写——初稿、数据可视化、资金获取、数据管理、概念构思。张晓丽：撰写——初稿、概念构思。王鹏宇：软件应用、项目管理、方法学、概念构思。朱曼曼：数据分析。谢佳阳：概念构思。王梦月：方法学。李晓丽：软件应用。徐云飞：验证。刘瑾：数据可视化。文倩茹：数据分析。方洋：
伦理声明
本研究获得了郑州大学第三附属医院伦理委员会的批准（2025-252-01）。参与者法定监护人/近亲提供了书面同意书，同意参与本研究。
资助
本研究得到了<河南省科学技术研究>项目（252102310233）和<河南省医学科学技术研究项目 - 省部共建青年项目>（SBGJ202503037）的支持。利益冲突声明
作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文所述的研究工作。
