有氧运动训练通过调节内质网应激-自噬途径介导的焦亡作用，对阿尔茨海默病小鼠具有神经保护作用

《CNS Neuroscience & Therapeutics》：Aerobic Exercise Training Exerts Neuroprotective Effects in Alzheimer's Disease Mice by Regulating Endoplasmic Reticulum Stress-Autophagy Pathway-Mediated Pyroptosis

本研究探讨有氧运动训练（AET）通过抑制PERK-eIF2α通路减轻内质网应激（ERS）和自噬，从而抑制NLRP3炎症小体介导的焦亡反应，改善APP/PS1阿尔茨海默病（AD）小鼠的认知功能及海马CA1区神经损伤。

　　本研究围绕阿尔茨海默病（AD）小鼠模型，探讨了有氧运动训练（AET）对神经保护作用的机制，特别关注了AET如何通过调控内质网应激（ERS）-自噬通路，从而减轻NLRP3炎性小体介导的焦亡现象。阿尔茨海默病是一种以认知障碍和记忆减退为主要特征的神经退行性疾病，其病理机制复杂，涉及多种分子层面的变化。在AD患者中，海马CA1区是受影响最严重的脑区之一，与记忆和空间导航功能密切相关。该区域的功能异常会导致认知功能的下降，而病理特征则包括异常积累的β-淀粉样蛋白（Aβ）和过度磷酸化的Tau蛋白，这些变化引发神经元损伤、神经炎症以及细胞死亡。

近年来，焦亡作为一种新型的程序性细胞死亡方式，被发现与AD的发病机制密切相关。焦亡依赖于NLRP3炎性小体的激活，进而通过Caspase-1的切割和Gasdermin-D（GSDMD）诱导细胞膜孔形成，导致细胞死亡和炎症反应加剧。已有研究表明，NLRP3炎性小体的激活与AD患者的认知障碍存在直接联系，这提示通过调控NLRP3的活性，可能为AD的治疗提供新的靶点。

内质网应激（ERS）在AD的神经退行过程中扮演着关键角色，它是细胞对未折叠蛋白积累的一种应激反应，通过未折叠蛋白反应（UPR）试图恢复细胞内稳态。然而，持续和过度的ERS可能通过调控一系列关键蛋白通路，引发神经元凋亡，从而加剧Aβ的毒性作用并加速AD的发展。研究表明，ERS抑制自噬，而自噬在维持神经元稳态和清除有害物质如Aβ和Tau蛋白方面具有重要作用。因此，调节ERS与自噬之间的相互作用，可能为减缓AD进展提供新的策略。

有氧运动训练作为一种非药物干预手段，已被证实对多种神经退行性疾病具有保护作用。研究表明，有氧运动能够通过多种分子机制改善AD小鼠的认知功能，包括调节神经炎症反应、抑制NLRP3炎性小体的激活以减少焦亡，以及抑制ERS以促进自噬的恢复。已有研究显示，8-12周的有氧运动足以改善AD相关的病理标志物，如Aβ沉积和突触可塑性，以及认知功能。例如，Dan Shi等人的研究指出，8周的中等强度有氧运动干预显著影响了APP/PS1小鼠的Aβ沉积、炎症因子、氧化应激标志物、神经元损伤及认知功能。

本研究采用APP/PS1双转基因小鼠作为AD模型，进行了为期8周的有氧运动训练。通过莫里斯水迷宫（MWM）和步下回避（SDA）测试，评估了各组小鼠的空间学习和认知能力。结果显示，AD小鼠在认知功能方面存在明显缺陷，而AET显著改善了这些缺陷。此外，通过组织病理学分析、免疫组化（IHC）和生化实验，进一步验证了AET对海马CA1区神经元损伤的缓解作用，包括Nissl体数量的增加和Aβ及p-Tau蛋白水平的降低。

研究还通过给小鼠注射NLRP3激活剂、自噬抑制剂、ERS激活剂和PERK激活剂，探讨了AET对这些分子通路的调控效果。结果表明，激活NLRP3炎性小体或抑制自噬会部分逆转AET对焦亡和认知功能的保护作用，说明AET通过抑制ERS和促进自噬，从而减少NLRP3介导的焦亡和神经元损伤。同时，激活PERK-eIF2α通路则加剧ERS并抑制自噬，这进一步支持了AET通过抑制该通路来发挥其神经保护作用的机制。

本研究的发现不仅为AD的治疗提供了新的思路，还为理解细胞应激与炎症在AD中的相互作用提供了新的框架。此外，研究还指出，未来需要进一步探讨AET与其他治疗手段（如电刺激疗法）的联合应用，以评估其在不同性别和AD模型中的长期效果，从而推动AD的个性化治疗方案的发展。尽管本研究取得了一定成果，但其局限性也值得关注，例如未能评估运动结束后效果的持续性，未系统研究性别差异对AET神经保护作用的影响，以及仅使用了一种AD小鼠模型，可能影响结果的普遍适用性。因此，未来的研究应进一步探讨这些方面，以更全面地评估AET的治疗潜力。