综述：多组学整合在推进胶质瘤精准医学中的应用

《Annals of Clinical and Translational Neurology》：Multi-Omics Integration for Advancing Glioma Precision Medicine

胶质瘤是中枢神经系统中最具恶性和侵袭性的肿瘤之一，其早期诊断标志缺失、预后差和治疗抵抗等问题长期存在。随着多组学（基因组、转录组、表观基因组、蛋白质组、代谢组等）技术和人工智能的融合应用，研究者能够整合多维数据，揭示胶质瘤分子分型、优化预后预测并开发个性化靶向治疗。本文系统综述了多组学策略在胶质瘤分类（如IDH突变型、1p/19q共缺失型、TERT启动子突变型等）和诊断中的应用，探讨了机器学习模型（如SPHINKS、i-Modern）在整合基因组、转录组和蛋白质组数据中的优势，并分析了空间组学技术如何通过单细胞转录组和空间转录组揭示肿瘤微环境的异质性。研究还展示了代谢组学、影像组学等新兴组学在药物响应预测和精准手术规划中的作用，指出当前技术面临的样本异质性、数据标准化和临床转化挑战，强调多组学-计算模型联合分析是未来胶质瘤个体化治疗的核心方向。

　　### 多组学整合在胶质瘤研究中的重要性

胶质瘤是中枢神经系统中最常见、最具侵袭性和恶性程度的肿瘤之一，其特征包括缺乏早期诊断标志物、预后较差以及缺乏有效的治疗手段。随着高通量技术的发展，我们已经能够对胶质瘤进行更加精细的分子分类，从而揭示其复杂的遗传特征。然而，仅依赖单一组学数据（如基因组学、转录组学或表观组学）进行诊断和临床管理，往往难以全面反映肿瘤的组织学和分子特征，这给疾病的准确识别和治疗带来了重大挑战。在计算方法和人工智能技术迅速发展的时代，整合多个组学层——包括基因组学、转录组学（包括性别依赖的差异表达模式）、表观组学、蛋白质组学、代谢组学、影像组学、单细胞分析以及空间组学——成为理解胶质瘤生物学的有力工具。这种多维度的整合方法不仅提高了诊断的精确性，还增强了预后预测的准确性，并推动了个性化治疗策略的制定。

### 胶质瘤的分子分类与临床意义

胶质瘤的分类和分级对于患者的预后和治疗选择至关重要。根据世界卫生组织（WHO）2021年修订的分类系统，胶质瘤被划分为四个等级，分别对应低级别胶质瘤（LGG）和高级别胶质瘤（HGG）。这一分类系统不仅考虑了肿瘤的组织学特征，还整合了多种分子标志物，如IDH1/2突变、ATRX表达、1p/19q共缺失、TERT启动子突变、MGMT启动子甲基化、EGFR扩增和PTEN缺失等。这些分子标志物在不同亚型中表现出显著的预后差异，例如IDH突变通常与较好的生存率相关，而TP53突变则常与较差的临床结果相关，包括治疗耐药和生存时间缩短。此外，1p/19q共缺失在某些亚型中也被认为是预后良好的指标。

为了更深入地理解胶质瘤的生物学特性，科学家们已经开发了多种基于多组学数据的分类模型。例如，通过整合基因表达、DNA甲基化和miRNA表达数据，研究者能够将低级别胶质瘤分为四个分子上不同的亚型，每个亚型表现出独特的免疫相关特征和临床基因相关性。这些亚型在基因突变谱、IDH1/2突变状态、TERT启动子突变和EGFR扩增等方面存在差异，从而影响患者的生存率和治疗反应。此外，基于深度学习的算法已被应用于胶质瘤亚型的预测，例如通过分析转录组学和表观组学数据，研究人员能够以高达98.03%的准确率识别低级别胶质瘤和胶质母细胞瘤（GBM）的不同亚型。这种高精度的分类方法为精准医学提供了重要的依据，使得治疗策略可以更加个性化和针对性。

### 多组学数据在胶质瘤预后预测中的应用

在胶质瘤的预后预测方面，多组学数据的整合已成为一种强大的工具。通过结合基因组学、转录组学、表观组学、蛋白质组学和临床数据，研究者可以构建更准确的生存预测模型。例如，Yang等人开发了一个多变量Cox比例风险模型，整合了遗传、细胞遗传、转录组学、人口统计学和病理学变量，发现转录组学数据在预测生存率方面最为关键。另一项研究中，Wang等人利用LASSO回归分析108个预后相关基因，最终识别出一个包含18个基因的特征组合，能够将患者分为高风险和低风险组，其中高风险组的总体生存期（OS）较短，且复发时间更早。这些模型不仅提高了预后预测的准确性，还为临床决策提供了重要参考。

此外，一些研究还引入了新的生物标志物，如伪尿苷水平、免疫相关标志物和细胞死亡特征，以进一步提高预后模型的性能。例如，Nassani等人通过整合基因表达、蛋白质组学和临床指标，识别出35个与胶质母细胞瘤预后相关的分子特征，包括19个基因和16个蛋白质。这些分子特征被用于预测患者的生存时间和Karnofsky绩效评分（KPS）的改善，显示出多组学方法在预后评估中的巨大潜力。另一项研究结合了组织病理学图像特征与基因组学、转录组学和蛋白质组学数据，成功预测了3年生存期的总体生存率，其AUC值高达0.926，表明该方法具有良好的风险分层能力。

### 多组学方法在个性化治疗中的作用

尽管我们对胶质瘤的分子特征有了更深入的理解，但如何将这些信息转化为有效的治疗策略仍然是一个关键挑战。多组学数据的整合正在为个性化治疗提供新的思路。例如，Migliozzi等人开发了一种名为SPHINKS的机器学习算法，该算法整合了蛋白质组学和磷酸化蛋白质组学数据，构建了一个单一的网络模型，用于识别驱动胶质母细胞瘤表型的亚型特异性主激酶。在匹配的胶质母细胞瘤类器官模型中，PKCδ和DNA-PKcs被验证为促进糖酵解/多代谢（GPM）和增殖/前体（PPR）亚型的主激酶，提示其作为潜在治疗靶点的可能性。

另一个创新的多组学方法是i-Modern，这是一种基于深度学习的综合模型，能够将患者分为高风险和低风险亚型，并识别出与生存相关的分子特征。该模型整合了mRNA、miRNA、DNA甲基化、体细胞突变、拷贝数变异（CNVs）和蛋白质表达数据，通过降维处理提取关键的分子特征。研究结果显示，该模型识别出的10个基因表达特征、29个CNV特征、29个甲基化特征、9个蛋白质特征和3个miRNA特征，为个性化治疗提供了重要线索。例如，CD276和TGFB1被列为具有治疗潜力的靶点。

此外，多组学方法还被用于识别肿瘤细胞的脆弱性，从而指导靶向治疗的选择。例如，Wu等人通过整合基因组学、转录组学和药物反应数据，将患者来源的胶质瘤细胞系（PDGCs）分为MES、PN和OXPHOS亚型，并发现不同亚型对特定药物的敏感性存在差异。PN亚型对酪氨酸激酶抑制剂敏感，OXPHOS亚型对组蛋白去乙酰化酶抑制剂、氧化磷酸化抑制剂和HMG-CoA还原酶抑制剂表现出良好的反应，而MES亚型则表现出较高的耐药性。这些发现为不同亚型的患者提供了更精准的治疗选择，同时也揭示了胶质瘤生物学的复杂性。

### 空间组学：揭示肿瘤异质性的新视角

传统的批量分子技术虽然在理解胶质瘤的病因和发病机制方面发挥了重要作用，但它们在捕捉肿瘤异质性、空间组织结构和细胞间相互作用方面存在局限。因此，近年来空间组学的出现为胶质瘤研究提供了新的视角。空间转录组学技术能够绘制肿瘤微环境中基因表达的分布模式和细胞间相互作用，从而揭示不同区域的分子特征和功能状态。这种技术不仅有助于识别空间上不同的细胞亚群，还能发现特定区域的基因表达特征和信号通路，为理解肿瘤的组织结构和其与周围细胞的相互作用提供了更全面的信息。

例如，Ravi等人通过空间转录组学分析发现，胶质母细胞瘤中存在五个不同的转录程序，包括放射状胶质、反应性免疫、神经发育、空间少突胶质前体细胞和反应性缺氧程序。每个程序都与特定的基因表达特征和表型相关，如放射状胶质程序表现出高表达与放射状胶质相关的基因（如HOPX和PTPRZ1）以及星形细胞相关基因（如GFAP、AQP4、VIM和CD44）。反应性免疫程序则显示出炎症相关基因（如HLA-DRA、C3、CCL4和CCL3）的富集，并与干扰素-γ信号通路相关。这些空间上不同的分子特征不仅帮助我们理解肿瘤的异质性，还为治疗策略的制定提供了新的思路。

空间组学的应用还推动了治疗靶点的发现。例如，研究人员发现某些治疗靶点（如TP53、EGFR、FERMT1、CD44、S100A4和SOX2）在胶质瘤的血管丰富区域和肿瘤密集区域中更为显著。这些区域可能成为治疗干预的重点。此外，Yixin Fu等人通过空间转录组学分析发现，胶质瘤的不同区域具有不同的代谢特征：缺氧核心依赖糖酵解和乳酸代谢（即Warburg效应），而周围区域则倾向于利用谷氨酰胺代谢和脂肪酸氧化。这些发现不仅加深了我们对胶质瘤生物学机制的理解，还为靶向治疗提供了新的方向。

### 多组学整合在精准医学中的前景

多组学数据的整合正在为胶质瘤的精准医学提供强有力的支持。通过将影像学数据（如X射线、磁共振成像和计算机断层扫描）与多组学数据相结合，研究人员能够构建更加全面的诊断和预后框架。例如，AI驱动的算法已经能够将影像学特征与分子数据进行整合，从而实现更精确的肿瘤亚型分类和药物优先级排序。这种多模态的数据整合方法不仅提高了诊断的准确性，还为个体化治疗提供了科学依据。

此外，空间组学的发展使得我们能够更深入地理解肿瘤的异质性和其与周围组织的相互作用。通过将空间上不同的分子特征与功能脑网络联系起来，空间组学为神经外科手术提供了新的思路。例如，Zhao等人指出，结合多模态智能神经影像学与微创手术技术，可以实现精准的肿瘤靶向治疗，同时保护和重塑关键的功能脑网络。这种整合方法不仅有助于提高手术的精确性，还能够优化患者的预后。

### 挑战与未来方向

尽管多组学方法在胶质瘤研究中取得了显著进展，但仍面临诸多挑战。技术的不稳定性、样本的异质性以及数据解释的复杂性可能影响分子发现的可靠性和可重复性。例如，在基因表达研究中，不同平台的差异、研究设计的多样性、性别依赖的表达模式以及基因调控的动态性，都要求进行长期研究和功能验证，以建立分子改变与肿瘤发生之间的因果关系。此外，如何将多组学数据有效地转化为临床决策仍然是一个关键问题。

然而，随着研究的深入和技术的进步，这些挑战正在逐步被克服。多组学方法的不断发展，使得我们能够更全面地理解胶质瘤的生物学特性，并为个性化治疗提供更加精准的指导。未来的研究将进一步探索多组学数据在临床转化中的应用，推动精准医学的发展，为胶质瘤患者带来更有效的治疗方案。