硼替佐米在难治性自身免疫性神经系统疾病中的应用经验

《Multiple Sclerosis and Related Disorders》：Experience of Bortezomib Use in Refractory Autoimmune Neurological Disorders

难治性自身免疫性神经疾病患者使用硼替佐米治疗显示临床改善，尤其在抗NMDAR脑炎中效果显著，但伴随多种不良反应，需个体化评估。

　　

埃卡捷琳娜·波波娃（Ekaterina Popova）| 苏迪兰·卡诺特（Sudheeran Kannoth）| 文基特什·吉里什（Venkitesh Girish）| 杰瓦·普雷马贾·朱朱（Jeeva Premaja Jiju）| 萨拉夫·乌迪特·乌梅什（Saraf Udit Umesh）| 戈皮克里希南·乌尼克里希南（Gopikrishnan Unnikrishnan）| 西比·戈皮纳特（Siby Gopinath）| 维韦克·南比亚尔（Vivek Nambiar）| 阿南德库马尔·阿南达库坦（Anandkumar Anandakuttan）

印度喀拉拉邦科奇市波内卡卡拉邮政编码682041，阿姆里塔大学（Amrita University）下属阿姆里塔医学科学研究所（Amrita Institute of Medical Sciences, AIMS）神经科

摘要

背景

硼替佐米（Bortezomib, BTZ）是一种蛋白酶体抑制剂，可消耗浆细胞。我们分享了在难治性自身免疫性神经系统疾病患者中使用硼替佐米的经验及其安全性特征。

方法

这项单中心（印度科奇的AIMS）回顾性队列研究共纳入29名患者（年龄44±21岁，15名男性），他们患有难治性和侵袭性的自身免疫性脑炎（抗NMDAR抗体阳性，n=8）、血清阴性自身免疫性脑炎（n=2）、抗DR2抗体阳性脑炎（n=1）、桥本脑病（n=1）、视神经脊髓炎谱系疾病（n=2）、血清阴性视神经炎（n=1）、重症肌无力（n=2）、脊髓炎（n=3）、感染后脱髓鞘（n=1）、血管炎性周围神经病变（n=1）、自身免疫性非典型帕金森综合征（n=5）和自身免疫性共济失调（n=1）等疾病。我们使用Wilcoxon符号秩检验和单变量二元逻辑回归来评估治疗结果。

结果

硼替佐米治疗开始时的中位mRS-9Q评分为4分；治疗60天后为3分（z=-3.59；p<.001）；随访时间较长的患者中，最后记录的mRS-9Q评分为3分（n=27 [93%]；z=-2.40；p=.016）。在28名有随访记录的患者中，13名（46%）未出现任何不良事件，4名（14%）出现轻度至中度不良事件，8名（29%）出现严重但非立即危及生命的不良事件，1名（4%）出现危及生命的不良事件，另有2名患者死于SARS-CoV2感染。然而，这不能单独归因于硼替佐米的使用，因为硼替佐米的剂量和使用时间与不良事件的发生无关。

结论

在我们的队列中，硼替佐米似乎能改善mRS-9Q评分，尤其是在抗NMDAR抗体阳性的脑炎患者中；感染是最常见的副作用，但这也不能单独归因于硼替佐米的使用。

章节摘录

引言

近年来的研究和临床实践使硼替佐米（BTZ）这一第一代可逆蛋白酶体20S亚基抑制剂的应用范围远远超出了其原定的多发性骨髓瘤和非霍奇金淋巴瘤治疗用途（Tan等人，2019年）。硼替佐米的作用主要归因于抑制IκB的降解，从而失活主要的促生存转录因子NF-κB（Wang和Maldonado，2006年；Fissolo等人，2008年），以及错误折叠蛋白质的积累。

研究人群

本研究在印度喀拉拉邦科奇的阿姆里塔医学科学研究所进行。研究对象为2017年6月至2021年9月期间因自身免疫性神经系统疾病接受硼替佐米治疗的患者。

队列的初始特征

我们的队列包括29名患者（平均年龄44±21岁，15名男性），他们患有难治性和侵袭性的自身免疫性疾病，具体包括：抗NMDAR抗体阳性的自身免疫性脑炎（n=8 [31%]）、血清阴性的自身免疫性脑炎（n=2 [7%]）、抗DR2抗体阳性的脑炎（n=1 [3%]）、桥本脑病（n=1 [3%]）、血清阳性视神经脊髓炎谱系疾病（n=2 [7%]）、血清阴性的视神经炎（n=1 [3%]）、重症肌无力（n=2 [7%]）、横贯性脊髓炎（n=3 [10%]、感染后脱髓鞘（n=1 [3%]）等。

讨论

在我们的队列中，不同具有明确或可能由免疫机制介导的神经系统疾病患者中，抗NMDA抗体阳性的脑炎（n=7）、自身免疫性脑炎（n=12）以及整个队列（n=29）的治疗效果最好；然而，我们的主要目的是描述这些患者使用硼替佐米的安全性特征。仅约一半（48%）的患者在联合治疗（包括硼替佐米）期间未出现任何不良事件。

结论

蛋白酶体抑制剂硼替佐米似乎能改善mRS-9Q评分，尤其是在抗NMDA抗体阳性的脑炎患者中；感染是最常见的副作用，但这也不能单独归因于硼替佐米的使用。

作者贡献

通讯作者苏迪兰·卡诺特（Sudheeran Kannoth）和埃卡捷琳娜·波波娃（Ekaterina Popova）全面掌握了研究中的所有数据，并对数据的完整性和数据分析的准确性负责。

概念与设计

苏迪兰·卡诺特（Sudheeran Kannoth）和埃卡捷琳娜·波波娃（Ekaterina Popova）

数据采集、分析或解释

苏迪兰·卡诺特（Sudheeran Kannoth）、埃卡捷琳娜·波波娃（Ekaterina Popova）、文基特什·吉里什（Venkitesh Girish）和杰瓦·普雷马贾·朱朱（Jeeva Premaja Jiju）

手稿撰写

埃卡捷琳娜·波波娃（Ekaterina Popova）和苏迪兰·卡诺特（Sudheeran Kannoth）

重要内容的审稿

所有作者

统计分析

埃卡捷琳娜·波波娃（Ekaterina Popova）

监督

苏迪兰·卡诺特（Sudheeran Kannoth）、戈皮克里希南·乌尼克里希南（Gopikrishnan Unnikrishnan）和阿南德库马尔·阿南达库坦（Anandkumar Anandakuttan）

资金来源

本研究未获得外部资助。苏迪兰·卡诺特所在的机构曾获得诺华公司（Novartis）为另一项试验提供的研究资金。

伦理声明

本研究已获得阿姆里塔医学科学研究所伦理委员会（AIMS Ethics Committee）的批准（机构伦理委员会注册号：EC/NEW/INST/2023/KL/0379）。

数据共享声明

可根据要求共享研究数据。

作者贡献声明

埃卡捷琳娜·波波娃（Ekaterina Popova）：负责撰写初稿、数据可视化、方法学设计、研究实施、数据分析、概念构建。苏迪兰·卡诺特（Sudheeran Kannoth）：负责审稿与编辑、数据验证、项目监督、资源管理、方法学设计、研究实施、数据分析、概念构建。文基特什·吉里什（Venkitesh Girish）：负责方法学设计和研究实施。杰瓦·普雷马贾·朱朱（Jeeva Premaja Jiju）：负责研究实施。萨拉夫·乌迪特·乌梅什（Saraf Udit Umesh）：负责审稿与编辑、项目监督。戈皮克里希南（Gopikrishnan）：未参与具体任务

利益冲突声明

作者们不存在利益冲突。本研究未获得外部资助。苏迪兰·卡诺特所在的机构曾获得诺华公司（Novartis）为另一项试验提供的研究资金。

本研究结果在2024年7月19日于美国亚特兰大的美国神经病学学会夏季会议上进行了展示。

致谢

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