《Nature Communications》：A rapid and dynamic role for FMRP in the plasticity of adult neurons
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为厘清FMRP在成熟脑中的急性功能，作者利用果蝇遗传学在成年s-LNv节律神经元中仅4 h精准敲降或过表达Fmr1，首次证实FMRP可双向、快速调控轴突样投射的昼夜结构可塑性；并鉴定出其直接靶标sif mRNA，提出“FMRP–sif–Rac1”轴与“Pura–Rho1”轴拮抗决定神经元形态开关。该发现为脆性X综合征(FXS)等神经发育障碍的成年期干预提供新靶点与理论依据。
夜幕降临时，果蝇脑内8颗小小的腹外侧节律神经元(s-LNv)会像含羞草般收回“触手”，拂晓再舒展，驱动清晨活动高峰。这一昼夜结构可塑性由分子钟与兴奋-转录偶联共同指挥，但RNA结合蛋白(RBP)能否在“一瞬间”直接改写成熟神经元的形态，一直是谜。脆性X综合征(FXS)患者缺失的FMRP就是典型RBP，传统研究因发育干扰难以区分其急性功能。为此，Daniel G. Gundermann等人把目光锁定在s-LNv——它们结构变化可预测、可量化，且只需4小时即可见分晓。
研究团队首先构建Fmr1突变体，发现s-LNv投射在“黄昏”应收回时依旧伸展，昼夜节律消失。随后利用温度敏感Gal80系统，在成年阶段仅4小时敲降Fmr1，即重现“收不回”的表型；相反，短暂过表达Fmr1则让清晨该伸展的投射保持收缩。两种操作均未扰乱分子钟蛋白Vri的节律峰位，也未改变活动报告基因Hr38-Tomato的振幅，提示FMRP作用于“钟后”环节。
为寻找直接靶标，作者把ADAR催化域与FMRP融合，在s-LNv内实施TRIBE-seq。4小时内，sif mRNA的A→G编辑率居所有转录本前列，免疫共沉淀亦证实FMRP-GFP可特异拉下sif mRNA。sif编码Rac1鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)，其过表达在黄昏即可“强迫”投射伸展；而抑制sif则让清晨投射无法展开。进一步遗传互作实验显示，同时敲降sif可完全“挽救”Fmr1敲降导致的黄昏伸展缺陷，表明FMRP通过翻译抑制sif来降低Rac1活性，与黄昏时Pura-Rho1介导的收缩信号形成双保险“推拉开关”。
该论文2025年11月在线发表于《Nature Communications》，首次阐明FMRP可在成年神经元内以小时级速度重塑形态，为FXS、自闭症谱系障碍等提供了“成年后仍有机会修正”的新思路。
关键技术方法：温度敏感Gal80/Gal4系统实现成年限时基因操作；3D共聚焦投射形态学量化；TRIBE-seq（靶标RNA由ADAR编辑标记）在稀有s-LNv中鉴定FMRP直接靶标；免疫共沉淀验证RNA-蛋白互作；遗传互作/拯救实验确认功能通路。
研究结果
FMRP是s-LNv结构可塑性的必需因子
Fmr1或4小时敲降均导致投射在黄昏无法收回，过表达则阻止清晨伸展，表明双向调控。
FMRP迅速且细胞自主地发挥作用
在仅表达于s-LNv的Pura-Gal4驱动下，4小时过表达Fmr1即足以消除昼夜差异，排除发育干扰与邻近l-LNv信号。
急性改变Fmr1水平不影响分子钟与神经元兴奋
Vri蛋白与Hr38-Tomato报告基因仍保持原有节律与振幅，提示FMRP作用于“钟后-形态执行”环节。
TRIBE-seq鉴定sif为FMRP直接靶标
在约4小时窗口内，sif mRNA出现高频率A→G编辑，免疫共沉淀进一步验证体内结合。
sif-Rac1通路介导投射伸展
过表达sif或持续激活Rac1可在黄昏诱导伸展；敲降sif或Rac1则阻止清晨展开，功能与FMRP相反。
FMRP通过抑制sif翻译拮抗Rac1活性
同时敲降Fmr1与sif可恢复黄昏收缩状态，而敲降无关CG43102无效，证明sif位于FMRP下游并执行形态开关。
研究结论与讨论
作者提出“双GTPase拮抗”模型：黄昏时钟驱动Pura转录上调→Rho1活性增强→投射收回；同时FMRP抑制sif翻译→Rac1活性降低，确保收回信号占上风。黎明则相反，sif翻译去抑制，Rac1活性上升，实现快速伸展。该机制把转录调控与RBP介导的翻译调控耦合为“时间-空间”精确的形态开关，解释了为何FXS模型呈现过度伸展的突触/轴突表型。更重要的是，仅需数小时的FMRP水平微调即可翻转成年神经元结构，提示FXS等神经发育障碍在成年期仍存在通过干预RNA翻译改善环路可塑性的时间窗，为开发靶向FMRP–sif–Rac1轴的急性治疗策略奠定理论基础。
