综述：少突胶质细胞谱系细胞在抑郁症中的功能障碍：生命早期应激、青春期易感性与脂质代谢的新兴作用

《Translational Psychiatry》：Oligodendrocyte lineage cells dysfunction in depression: early life stress, adolescent vulnerability and the emerging role of lipid metabolism

本综述系统阐述了少突胶质细胞（OL）谱系细胞在抑郁症病理中的关键作用，聚焦生命早期应激（ELS）导致的发育脆弱性及青春期这一敏感窗口。文章深入探讨了OL的髓鞘形成与非髓鞘形成功能（如代谢支持、免疫调节），并揭示了脂质代谢紊乱在连接应激、髓鞘损伤与抑郁行为中的新兴机制，为理解抑郁症的发育起源及开发靶向OL的新型治疗策略提供了重要视角。

　　

抑郁症作为一种严重的全球性公共卫生问题，在年轻人群尤其是青少年中的发病率不断攀升。青少年抑郁症患者不仅面临独特的诊断挑战，其预后也往往更差。尽管针对单胺能功能障碍、神经炎症和突触缺损等假说已有广泛研究，但抑郁症的病理生理机制，特别是与发育阶段特异性脆弱性相关的机制，仍未被完全阐明。近年来，少突胶质细胞（OL）谱系细胞，从少突胶质前体细胞（OPCs）到未成熟OL乃至成熟OL，作为抑郁症病理的潜在贡献者逐渐崭露头角。它们不仅通过形成髓鞘发挥作用，还通过非髓鞘形成功能，如代谢支持、神经免疫相互作用和神经环路调节，深度参与大脑功能的维持。

少突胶质细胞谱系细胞在抑郁症病理中的功能障碍

越来越多的证据表明，OL谱系细胞积极参与了抑郁症的病理过程。成熟OL中影响髓鞘结构的分子破坏，以及OPCs中影响支持和调节功能的紊乱， consistently 与神经网络效率降低和应激反应性改变相关联。跨物种、多尺度的研究，包括体内神经影像学、人类尸检分析、动物模型病理学以及多组学分析，都指向一个共同主题：白质微结构异常、髓鞘损伤和少突胶质细胞谱系功能障碍是抑郁症反复出现的特征。

在青少年中，扩散张量成像（DTI）研究一致揭示了情绪调节通路（如钩束、胼胝体膝部、放射冠和背侧扣带束）中白质微结构的改变，表现为各向异性分数（FA）降低和径向扩散率（RD）增加，这反映了髓鞘形成延迟或失调，以及情绪调节网络连接的中断。研究还显示出性别差异，例如女性青少年患者在钩束和胼胝体膝部表现出增加的R1（髓鞘含量的一个指标），且左侧钩束的较高R1与当前抑郁严重程度呈正相关。这表明在女性青少年抑郁发作期间，可能发生经验驱动性的髓鞘形成增加，若发生在敏感发育期，可能导致脆弱性增高。

相比之下，成人抑郁症更多与已建立髓鞘的丢失或退化相关。神经影像学研究 consistently 显示关键神经束和区域（如穹窿、丘脑、下额枕束、钩束、眶额皮质和前扣带皮层[ACC]）白质完整性降低，且结构损伤的严重程度与临床症状强度相关。值得注意的是，早发抑郁症患者（定义各异，如≤25或≤30岁）在DTI研究中显示出FA值和平均RD值增加，同时外周血髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（MOG）水平升高，这与晚发病例中观察到的减少形成对比。尸检组织病理学研究证实了前额叶皮层（PFC）和ACC中OL密度和致密髓鞘完整性的降低，并常伴有代偿性OPCs增殖。慢性应激动物模型重现了这些变化，在海马和内侧前额叶皮层（mPFC）等区域产生缩短和变薄的髓鞘，以及成熟OL的功能缺陷，但也揭示了区域特异性的脆弱性。

除了髓鞘形成，OL谱系细胞的非髓鞘形成功能紊乱也至关重要。例如，OL特异性铁稳态破坏会触发氧化应激、神经炎症和突触发生受损，从而驱动小鼠的抑郁样行为。OPCs除了作为祖细胞的作用外，还对神经元环路发挥直接调节功能。它们能与谷氨酸能和GABA能神经元形成真正的突触，通过活动依赖性钙信号和受体表达动态调节兴奋-抑制平衡，其破坏与应激下的适应不良环路重塑有关。OPCs还能主动释放神经递质，例如选择性光激活NG2⁺胶质细胞被证明能驱动GABA释放到中间神经元上，增强抑制性传递并引发焦虑样行为。此外，OPCs参与突触修剪和轴突吞噬，扰乱关键发育窗口期的环路精细化，促进网络僵化。

生命早期应激对少突胶质细胞谱系细胞和髓鞘可塑性的影响

生命早期是OPCs分化和髓鞘形成的高峰期，这与神经元可塑性的窗口期相重合，表明发育中的OL-神经元相互作用可能对抑郁症病理有贡献。生命早期应激通过多种方式破坏OL发育和髓鞘形成。一项针对2000多名青少年的前瞻性队列研究表明，家庭环境压力显著损害ACC的皮质髓鞘形成。纵向神经影像学发现揭示，儿童期社会经济剥夺广泛减缓了皮质、皮质下和核心白质区域的髓鞘形成。尸检研究进一步发现，有童年虐待史的抑郁症患者ACC和腹内侧前额叶皮层白质中OL稳态破坏，这可能与表观遗传重编程介导的持续性髓鞘形成缺陷有关。

动物研究逐步阐明了ELS诱导的OL谱系细胞损伤。在成年恒河猴抑郁样行为模型中，生命早期暴露于可变觅食需求压力会选择性地损害前额叶-边缘系统白质完整性。母体分离（MS）会驱动小鼠PFC中OPCs的过早分化，导致OPCs库耗竭、髓鞘形成缺陷以及成年后的抑郁样行为。值得注意的是，ELS的影响表现出时空特异性：青春期慢性应激选择性地抑制PFC和外侧缰核（LHb）中的OPCs增殖/分化，但 spared 杏仁核和内侧缰核（MHB）。关键的是，即使在青春期早期（P21-P35）的短期隔离也足以诱导类似的病理改变，而在P35之后（大约青春期中晚期）相同的应激暴露则不产生显著影响。机制研究表明，幼年社会经验通过ErbB3信号通路调节PFC中OL成熟的“关键时间窗口”。产前应激，如母体高脂饮食或母体免疫激活（MIA），也会重塑子代OL谱系细胞的发育轨迹，对后代神经环路功能产生跨代影响。

少突胶质细胞中脂质代谢的失调

OL在脂质代谢中高度活跃，这对髓鞘形成和中枢神经系统稳态至关重要。髓鞘膜由超过70%的脂质组成，胆固醇和鞘脂是主要成分。越来越多的临床研究表明，脂质代谢失调在成人和青少年抑郁症中普遍存在，并且与抑郁严重程度、认知缺陷和预后密切相关。因此，OL脂质稳态的破坏可能代表了连接应激暴露、髓鞘缺陷和抑郁症的关键节点。

慢性应激通过抑制胆固醇生物合成限速酶3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A合酶（HMGCR）的磷酸化来损害胆固醇合成过程，导致髓鞘蛋白如MBP和MOG减少，从而引起白质破坏。单核RNA测序进一步证明，慢性应激后小鼠下丘脑OL中胆固醇转运蛋白基因和调节因子基因持续下调，导致胆固醇异常积累、OL发育轨迹改变和抑郁样行为。在抑郁症患者中，髓鞘相关基因CNP的下调加剧了胆固醇代谢功能障碍，导致轴突代谢支持失败和突触可塑性损伤。这种失调与慢性应激诱导的神经炎症相互作用，形成恶性循环。

鞘脂作为OL维持髓鞘结构和信号功能的基本脂质，构成髓鞘脂质的30-40%。其代谢物，如神经酰胺，在应激或损伤条件下充当炎症反应的生物活性介质。在动物模型中，应激暴露增强了情绪相关区域（如海马和PFC）的鞘磷脂酶/神经酰胺酶活性，这与抑郁样行为和髓鞘完整性受损相关。

靶向少突胶质细胞谱系细胞的治疗策略

近年来，多种干预措施，从小分子药物到生活方式调整，已被证明可通过促进OPCs分化、增强髓鞘修复、重塑脂质/能量代谢和减轻炎症反应等多种机制来改善或预防抑郁症相关的髓鞘损伤。

在药理干预方面，经典抗组胺药氯马斯汀在体外和体内均被证明能促进OPCs分化为成熟OL，并加速溶血卵磷脂诱导的脱髓鞘模型中的髓鞘再生。芬戈莫德（FTY720）不仅能增强OPCs的存活和迁移，还能在化学诱导的脱髓鞘模型中加速髓鞘再生，同时改善认知和情绪行为。经典的SSRI帕罗西汀通过促进OPCs增殖/分化和随后的髓鞘修复来部分发挥抗抑郁作用。快速抗抑郁药氯胺酮最近被证明通过α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸（AMPA）受体介导的OPCs分化来修复慢性社交挫败应激（CSDS）诱导的髓鞘损伤。植物来源的生物活性化合物也显示出潜力，例如黄芪总黄酮通过上调OL转录因子Olig2/Sox10并同时抑制Wnt/β-连环蛋白信号通路，在慢性不可预知温和应激模型中增强海马髓鞘形成而发挥抗抑郁作用。贯叶连翘（圣约翰草）的生物活性成分贯叶金丝桃素不仅能促进OPCs分化，还能增强线粒体功能。

非药物抗抑郁策略也成为研究热点。电休克疗法（ECT）通过恢复OPCs的增殖并促进其在杏仁核和海马中的分化，来对抗糖皮质激素诱导的OL生成抑制。在神经调控方面，5 Hz重复经颅磁刺激（rTMS）通过增加PFC和海马中Olig2⁺ OL的数量来改善慢性应激诱导的髓鞘损伤和抑郁样行为。基于肠-脑轴的代谢干预显示出独特潜力。运动诱导的抗抑郁效应也与OL谱系细胞功能和髓鞘重塑有关。跑步运动通过恢复髓鞘纤维长度、髓鞘体积和厚度来保护CUMS诱导的抑郁症大鼠的白质完整性。在慢性应激模型中，跑步运动（而非氟西汀）特异性增加了CA1区成熟OL的数量和MBP水平，同时促进了PFC中OPCs的增殖。

总结与展望

尽管关于OL谱系细胞在抑郁症中的作用取得了显著进展，但仍存在重要挑战。例如，缺乏能够在体内特异性、无创地操纵或监测特定OL亚群或它们与神经元相互作用的工具。神经影像学技术，如DTI，虽然能评估白质完整性，但无法特异性捕捉OL动态，尤其是在发育人群中。

未来研究可朝以下几个方向拓展：基于单细胞空间组学的研究可揭示不同脑区OL谱系细胞的转录、脂质代谢和表观遗传特征，识别潜在的病理亚型和关键调控分子；研究应聚焦于发育时间窗口和因果关系验证，特别是关于OPCs-神经元通讯，以剖析OL谱系细胞如何通过与神经元、小胶质细胞和星形胶质细胞的代谢耦合和免疫相互作用来调节神经可塑性；鉴于ELS对OL谱系细胞产生持久且多方面的影