综述：神经退行性疾病中白细胞在神经炎症背景下的作用

《Molecular Neurobiology》：White Blood Cells in Neurodegenerative Diseases in the Context of Neuroinflammation

本综述系统阐述了外周免疫细胞（淋巴细胞、中性粒细胞）在多种神经退行性疾病（AD、PD、ALS等）中的动态变化及作用机制。作者指出神经退行性病变的发生与免疫细胞表型失衡密切相关，尤其强调Treg细胞功能耗竭和中性粒细胞浸润通过破坏血脑屏障（BBB）加剧神经炎症。文章提出中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）可作为疾病进展的生物标志物，并为免疫疗法（如抗Aβ抗体、Treg细胞移植）提供新视角。

　　

多发性硬化症(MS)

在多发性硬化症中，CD4⁺和CD8⁺T淋巴细胞被髓鞘自身抗原激活后，通过α4整合素受体穿越血脑屏障浸润中枢神经系统，与活化的小胶质细胞共同介导髓鞘破坏。其中Th1和Th17细胞通过分泌IFN-γ、IL-17等促炎因子驱动炎症反应，而Treg细胞的功能缺陷导致免疫抑制能力下降。值得注意的是，B淋巴细胞不仅产生针对髓鞘的自身抗体，还能通过抗原呈递放大T细胞反应。最新研究发现，中性粒细胞在疾病早期通过释放中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）和活性氧（ROS）破坏血脑屏障完整性，其表面CXCR2信号通路被证实是诱发神经毒性的关键机制。

阿尔茨海默病(AD)

Aβ蛋白可迁移至颈淋巴结激活T细胞，引发外周免疫应答。疾病早期CD4⁺和CD8⁺T细胞通过高表达α4整合素侵入海马体，其中Th17细胞分泌的IL-17直接加剧突触功能障碍。随着病程进展，Treg细胞从早期代偿性增多转为功能衰竭，导致Aβ清除能力下降。中性粒细胞通过LFA-1/ICAM-1相互作用阻塞脑毛细血管，引起脑血流减少，且其分泌的脂钙蛋白2（NGAL）可进一步破坏血脑屏障。研究显示，中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）>2.48时与认知衰退速度显著相关，提示外周炎症水平与AD病理密切相关。

帕金森病(PD)

α-突触核蛋白（α-syn）特异性T细胞在PD患者中异常激活，其中Th1/Th17细胞的极化促进多巴胺能神经元损伤。动物实验表明，移植Treg细胞可通过调节小胶质细胞表型发挥神经保护作用。肠道炎症引起的免疫细胞浸润可通过迷走神经途径促进α-syn在中枢神经系统聚集，形成"肠-脑轴"病理联动。中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）升高与纹状体多巴胺转运体（DAT）密度下降相关，提示外周免疫激活程度与黑质退化同步。

肌萎缩侧索硬化症(ALS)与额颞叶痴呆(FTD)

SOD1突变小鼠模型显示，疾病早期Treg细胞通过分泌IL-4诱导小胶质细胞向抗炎表型转化，但随病程进展被Th1细胞取代。值得注意的是，ALS患者Treg细胞在体外培养后可恢复免疫抑制功能，提示病理环境存在可逆性抑制因子。中性粒细胞与肌肉中肥大细胞形成聚集体，通过释放NETs导致神经肌肉接头去支配。全基因组关联分析（GWAS）发现C9orf72基因突变患者存在独特的免疫表型缺陷，其无法有效抑制STING通路介导的炎症反应。

结论

神经退行性疾病的发生发展与外周免疫细胞表型失衡密切相关。衰老相关的免疫衰老（immunosenescence）加速Treg细胞耗竭，而中性粒细胞通过NETs形成、毛细血管阻塞等机制推动病理进程。未来针对特定免疫细胞亚群（如Treg细胞移植、中性粒细胞CXCR2阻断）的精准调控策略，可能为神经退行性疾病的免疫干预开辟新途径。