Tau O-糖基化与原发性皮层神经元中神经退行性病变早期驱动因子（Cis P-Thr231-Pro Tau）形成之间的相互作用

《Molecular Neurobiology》：Cross-Talk Between Tau O-GlcNAcylation and the Formation of the Early Driver of Neurodegeneration (Cis P-Thr231-Pro Tau) in Primary Cortical Neurons

本研究发现，通过OGA抑制剂Thiamet G增强tau蛋白的O-GlcNAc修饰，可有效抑制神经毒性Cis构象形成并减少神经元丢失，证实O-GlcNAc修饰对tau病理具有调控作用。

　　

摘要

Tau是一种与微管相关的蛋白质。在神经毒性位点（尤其是Thr231-Pro结构中的Thr231位点）发生过度磷酸化是阿尔茨海默病（AD）和其他tau蛋白病的病理特征。Thr231位点发生磷酸化的tau蛋白存在两种不同的构象：顺式（cis）和反式（trans）。顺式p-Thr231-Pro构象的tau蛋白具有神经毒性，并会促进神经退行性病变。此外，tau蛋白还可能发生O-连接的N-乙酰葡糖胺（O-GlcNAc）修饰，有研究表明O-GlcNAc修饰可以影响tau蛋白的磷酸化。在本研究中，我们使用Thiamet G（一种O-GlcNAcase，OGA抑制剂）来提高tau蛋白的O-GlcNAc修饰水平。实验结果表明，用这种OGA抑制剂处理营养缺乏的初级皮质神经元可增加tau蛋白的O-GlcNAc修饰程度，抑制神经毒性顺式p-Tau构象的形成，并减少神经元细胞的死亡。另外，我们观察到在生理条件下，反式p-Tau构象是tau蛋白的正常构象。总体而言，我们的数据支持将tau蛋白的O-GlcNAc修饰作为治疗阿尔茨海默病和其他tau蛋白病的一种有前景的策略。