出生体重与发育行为障碍之间的遗传关联

《Genes, Brain and Behavior》：Shared Genetic Links Between Birth Weight and Developmental-Behavioral Disorders

出生体重与神经发育行为障碍的遗传共多态性及因果分析显示，ADHD与出生体重存在显著遗传负相关，但孟德尔随机化未发现因果关系，提示共分离机制如脂代谢异常（FADS2、SLC22A5）和免疫通路（MAGMA富集基因）可能驱动关联。分隔符：

　　本研究旨在探讨出生体重与神经发育行为障碍之间的遗传关联及其潜在机制。尽管已有大量流行病学研究指出低出生体重与诸如注意力缺陷多动障碍（ADHD）、自闭症谱系障碍（ASD）以及抽动障碍（TS）等神经发育行为障碍之间存在联系，但这些观察结果背后的遗传机制仍存在争议。研究采用了一种综合性的遗传分析方法，包括基因组广义遗传相关性分析（LDSC）、跨性状多效性分析（PLACO）和孟德尔随机化（MR）分析，以系统地区分这些关联是否源于共享的遗传基础，还是由于直接因果效应或基因-环境相互作用。

研究团队首先分析了来自早期生长遗传学联盟（EGGC）的汇总基因组关联研究（GWAS）数据，该数据集涵盖了欧洲裔人群的出生体重信息，包括自身出生体重（N=321,223）和后代出生体重（N=230,069）。通过严格的质控流程，排除了非双等位基因变异、双链不明确的等位基因以及在1000基因组项目参考数据中缺乏rsID或不一致等位基因信息的SNP。研究还对MHC区域的SNP进行了过滤，并保留了等位基因频率（MAF）大于1%的变异以确保统计结果的稳健性。为了评估特定组织或细胞类型中是否存在遗传富集现象，研究进一步利用了分层LD分数回归方法，涵盖了292种免疫细胞类型，包括B细胞、γδT细胞、αβT细胞、固有淋巴细胞、髓系细胞、基质细胞和干细胞等。

随后，研究团队对ADHD、ASD和TS等神经发育行为障碍的GWAS数据进行了整合分析。ADHD的GWAS数据包含38,691例病例和186,843例对照，发现了27个显著的遗传位点，涉及76个与早期大脑发育相关的风险基因。ASD的数据则包括18,381例病例和27,969例对照，揭示了五个显著的遗传位点，并表明ASD在定量和定性层面均表现出多基因异质性。TS的GWAS数据来自四个欧洲裔队列的荟萃分析，涵盖了4819例病例和9488例对照。所有研究均获得了适当的知情同意和伦理批准，以确保数据的合法性和研究的伦理性。

在遗传相关性分析中，研究发现出生体重（胎儿效应）与ADHD之间存在显著的负遗传相关（r_g = -0.087，95% CI [-0.134, -0.040]），而出生体重（母亲效应）与ADHD之间也表现出显著的负遗传相关（r_g = -0.088，95% CI [-0.139, -0.0337]）。此外，母亲效应的遗传相关性更为显著（r_g = -0.107，95% CI [-0.183, -0.030]）。然而，当采用Bonferroni校正（0.05/12 = 0.0042）以控制多重比较时，只有胎儿效应和母亲效应的遗传相关性达到了显著水平，而母亲效应的遗传相关性并未通过校正。与此同时，研究并未发现出生体重与ASD或TS之间存在显著的遗传相关性。

为了进一步探索出生体重与ADHD之间的多效性遗传位点，研究团队采用了PLACO方法。该方法利用仅有的汇总基因型-表型关联数据，识别出41个与出生体重和ADHD相关的多效性基因，并通过eQTL整合分析确认了这些基因在心血管、大脑和肝脏组织中的富集现象。此外，研究还识别出122个多效性位点，这些位点可能通过不同的生物途径影响胎儿生长和神经发育。

在孟德尔随机化分析中，研究团队使用了两种样本的MR方法，以检验出生体重是否对神经发育行为障碍具有直接的因果影响。结果表明，出生体重与ADHD之间没有显著的因果关联，而与ASD和TS之间也没有明确的因果关系。这一发现表明，出生体重与神经发育行为障碍之间的关联可能更多地来源于共享的遗传基础，而非直接的因果效应。此外，研究还指出，某些基因（如FURIN）可能在大脑组织中表现出显著的表达差异，这与阿尔茨海默病的临床观察相呼应，进一步支持了这些基因在神经发育中的潜在作用。

在探讨可能的机制时，研究团队发现出生体重与ADHD之间的遗传关联可能涉及长链多不饱和脂肪酸（LCPUFA）的代谢通路。FADS2和SLC22A5等基因在LCPUFA生物合成过程中发挥重要作用，这些基因的表达水平在低出生体重婴儿中可能较低。而DHA和AA等脂肪酸的水平下降可能与神经元膜形成密切相关，其补充已被证明能够改善早产儿的认知结果。然而，MR分析表明这些通路可能更多地反映了遗传多效性，而非出生体重本身对ADHD风险的直接因果影响。

此外，研究还发现免疫系统可能是另一个关键的中介因素。多效性位点与母体炎症标志物以及胎儿小胶质细胞基因的GWAS结果重叠，这表明母体的免疫状态可能对胎儿的生长和神经发育产生影响。已有研究表明，母体自身免疫疾病可能增加低出生体重的风险，而产前炎症可能通过表观遗传机制改变胎儿的神经发育轨迹。因此，这些发现提示，脂质代谢紊乱和系统性炎症可能是连接早期生长与神经发育的生物学合理通路。

研究还指出，一些流行病学研究曾报告出生体重与ASD或TS之间的关联，但本研究并未发现显著的遗传相关性。这可能与GWAS样本量和SNP遗传力的差异有关，例如TS的遗传位点数量较少且遗传力较低，这可能反映了研究的统计效力不足，而非真正的遗传关联缺失。因此，未来的研究应关注于提高对这些表型的GWAS样本量，以增强统计分析的敏感性和特异性。

研究还强调了维生素D在评估出生体重与神经发育障碍（NDD）关系中的潜在作用。虽然之前的研究发现维生素D与ASD之间存在遗传相关性，但缺乏因果证据。然而，有三项证据表明维生素D可能对出生体重与NDD之间的关联产生偏倚：首先，约62%的低出生体重婴儿存在维生素D缺乏；其次，维生素D调控的神经元分化基因（如WNT1和MSX1）可能受到胎儿生长的影响；最后，回顾性研究很少调整母体维生素D水平。因此，未来的研究应系统地考虑维生素D及其他可调节因素对出生体重与神经发育障碍关系的影响。

本研究的综合分析结果表明，出生体重与ADHD之间存在共享的遗传基础，这可能通过LCPUFA和免疫通路实现，但这种关联更可能是多效性而非直接因果效应。对于ASD和TS，遗传相关性的缺失可能表明之前观察到的流行病学关联更多地源于未控制的混杂因素。这些发现强调了在研究发育起源时，区分共享生物学机制与因果效应的重要性。未来的研究应优先考虑扩大对低效力表型的GWAS样本量，对多效性位点进行功能验证，并通过前瞻性研究系统评估维生素D及其他可调节因素的影响。

综上所述，本研究不仅揭示了出生体重与神经发育行为障碍之间复杂的遗传架构，还提供了重要的生物学线索，为理解这些表型的潜在机制奠定了基础。研究结果提示，尽管出生体重与ADHD之间存在遗传相关性，但这种关联更可能源于共享的遗传效应，而非出生体重对ADHD风险的直接因果作用。同时，对于ASD和TS，研究并未发现显著的遗传相关性，这可能意味着这些观察到的关联需要进一步验证，尤其是在考虑潜在的混杂因素后。未来的研究应更加关注多效性位点的功能验证以及对多种环境因素的系统评估，以更全面地揭示出生体重与神经发育行为障碍之间的复杂关系。