脂质组学标记揭示美国印第安人习惯性体力活动与2型糖尿病风险的关联

《Scientific Reports》：Lipidomic markers of habitual physical activity and risk of type 2 diabetes in American Indians

本研究针对美国印第安人2型糖尿病高发但体力活动保护机制不清的问题，通过脂质组学技术分析发现127种脂质与客观测量的体力活动水平相关，其中18种与糖尿病发病风险显著关联，并首次揭示28种脂质在体力活动改善胰岛素敏感性中的介导作用，为糖尿病精准预防提供了新靶点。

　　

在美国印第安人群中，2型糖尿病的患病负担异常沉重，其发病率显著高于其他种族和民族群体。这种健康差异背后，血脂异常——表现为胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-c)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-c)和三酰甘油(TAGs)水平异常——被认为是糖尿病及相关代谢性疾病的重要风险因素。与此同时，体力活动作为可改变的生活方式因素，已被证实能够降低血脂异常和糖尿病风险。然而，体力活动究竟通过何种生物学机制发挥其保护作用，特别是在美国印第安这一高危人群中，尚不完全清楚。

近年来，脂质组学这种高通量生化技术的出现，使得我们能够对生物样本中的个体脂质物种进行全面分析。尽管先前的研究已经发现某些血液代谢物（如支链氨基酸BCAAs）和脂质（如胆固醇酯CEs）与体力活动存在关联，但这些研究存在明显的局限性：脂质组覆盖范围有限、多采用横断面设计、常依赖主观报告的体力活动数据。这些局限可能掩盖了与长期体力活动相关的关键脂质变化。

为了填补这些研究空白，由Jinying Zhao领导的研究团队利用强心家族研究(SHFS)的数据，开展了一项深入探索。该研究发表在《Scientific Reports》期刊，题为"Lipidomic markers of habitual physical activity and risk of type 2 diabetes in American Indians"。研究人员首次在美国印第安人群中进行大规模纵向脂质组学研究，旨在揭示习惯性体力活动、脂质代谢重塑与糖尿病风险之间的复杂关系。

研究团队运用了几项关键技术方法：首先，他们利用了强心家族研究的美国印第安人队列，该队列在2001-2003年（基线）和2006-2009年（随访）进行了两次检查，平均间隔5.5年。其次，研究采用非靶向液相色谱-质谱联用(LC-MS)技术对1,542种空腹血浆脂质进行了定量分析。第三，体力活动通过Accusplit AE120计步器客观测量，参与者连续7天佩戴设备。最后，统计分析采用混合效应模型评估脂质与体力活动的关联，以及脂质与糖尿病风险的关联，并进行了中介效应分析。

脂质物种与习惯性体力活动的关联

研究人员发现，在经过多重检验校正后，共有127种脂质物种（其中36种已知）与体力活动水平显著相关。这些脂质呈现出明显的类别特异性：甘油磷脂类，特别是磷脂酰胆碱(PCs)和PC缩醛磷脂，与体力活动水平呈正相关；而三酰甘油(TAGs)和神经酰胺(CERs)则与体力活动水平呈负相关。值得注意的是，所有已鉴定的酰基肉碱(AC)、神经酰胺(CERs)、脂肪酸(FA)、磷脂酰乙醇胺(PEs)和三酰甘油(TAGs)均与习惯性体力活动水平负相关，而大多数已鉴定的PCs或PC缩醛磷脂（15种中的12种）则呈正相关。这些关联在校正了BMI及其他多种协变量后仍然显著，表明体力活动与特定脂质代谢之间存在独立于肥胖程度的直接联系。

体力活动相关脂质与糖尿病/糖尿病前期的关联

在基线时空腹血糖正常的1,047名参与者中，平均随访5.5年后，有178人发展为糖尿病前期，68人发展为糖尿病。分析显示，36种已知的体力活动相关脂质中，有18种与 incident diabetes（新发糖尿病）或糖尿病/糖尿病前期的联合发病风险显著相关。具体而言，在23种与体力活动负相关的脂质中，有16种与较高的糖尿病风险相关。相反，在13种与体力活动正相关的脂质中，有两种PC缩醛磷脂与较低的联合糖尿病/糖尿病前期风险相关。这表明，体力活动相关的脂质变化能够预测未来的糖尿病发病风险。

体力活动相关脂质与葡萄糖/胰岛素指标的关联

研究还评估了这些脂质与葡萄糖/胰岛素稳态指标的纵向关联。结果显示，大多数（36种中的28种）q值显著的脂质与至少一种葡萄糖/胰岛素指标纵向相关。与体力活动负相关的脂质（如CERs、PEs和TAGs）一致地显示出与空腹血糖和胰岛素抵抗(HOMA-IR)正相关，与胰岛素敏感性(QUICKI)负相关。而与体力活动正相关的脂质中，部分与胰岛素敏感性(QUICKI)正相关。

脂质的中介作用

中介分析进一步揭示了28种脂质在体力活动与胰岛素敏感性之间的正向关系中起着显著的中介作用。介导比例范围从2.0%到16.2%。特别值得注意的是，上述与葡萄糖/胰岛素指标一致相关的4种CERs、3种PEs和9种TAGs，均对体力活动-胰岛素敏感性关联显示出显著的中介效应。这表明这些特定脂质是体力活动改善胰岛素敏感性的重要生物学途径。

通路富集分析和脂质组学评分

通路富集分析指出，甘油磷脂代谢和鞘脂代谢是体力活动相关脂质最显著富集的通路。此外，研究人员基于36种已知的体力活动相关脂质构建了一个脂质组学评分。该评分能有效区分不同体力活动水平组别，并且基线时的脂质组学评分与未来的糖尿病风险呈负相关，同时与胰岛素抵抗负相关，与胰岛素敏感性正相关。即使在调整了BMI和其他风险因素后，这些关联仍然存在。

研究结论与意义

这项纵向研究揭示了习惯性体力活动与美国印第安成年人脂质组谱的显著改变相关。这些脂质组标记物，无论是单独还是组合，都与糖尿病风险及葡萄糖/胰岛素稳态指标相关，其关联性超越了常规临床协变量。这种关联可能部分归因于某些特定脂质在体力活动与胰岛素敏感性关系中的介导作用。

研究的深刻意义在于，它首次在美国印第安这一糖尿病高发的弱势群体中，系统性地揭示了体力活动、脂质代谢与糖尿病风险之间的生物学联系。研究发现的关键脂质类别——甘油磷脂（如PCs、PC缩醛磷脂）、TAGs和CERs——不仅是体力活动的敏感标志物，更是糖尿病发病风险的重要预测因子。更重要的是，这些脂质部分介导了体力活动对胰岛素敏感性的有益影响，这为理解体力活动如何发挥代谢保护作用提供了新的机制见解。

这项研究的发现具有重要的转化潜力。如果这些脂质标记物在更多样化的人群中得到验证，它们有望成为评估个体体力活动水平代谢益处的客观生物标志物，甚至成为糖尿病风险早期预警和精准预防的新靶点。未来，整合脂质组学分析到风险分层框架中，可能有助于在该服务不足的高危社区中实施更及时、更具文化针对性的干预措施，最终改善糖尿病结局。