意识障碍恢复的共享机制：中央丘脑θ节律的关键作用与神经动力学基础

《Nature Communications》：A shared central thalamus mechanism underlying diverse recoveries in disorders of consciousness

本研究针对意识障碍(DoC)患者预后差异巨大的临床难题，通过分析23例接受中央丘脑(CeTh)深部脑刺激(DBS)治疗患者的术中微电极记录，发现中央丘脑的θ节律特征（特别是theta波段功率(pow-θ)和稳定性(stab-θ)）可作为跨病因（创伤、脑干出血、缺氧）、临床基线和年龄的个体化预后指标。研究人员利用机器学习筛选出四个关键电生理特征，构建CeTh指标，并基于此识别出两种具有恢复潜力的患者亚型（亚组II和III）。生物物理模型进一步揭示了CeTh从静止状态到θ节律状态的两种神经动力学恢复模式。这些发现揭示了不同病因DoC患者功能恢复背后的共享CeTh机制，为预后评估和靶向干预提供了新视角。论文发表于《Nature Communications》。

　　

当我们谈论意识障碍（Disorders of Consciousness, DoC）——包括植物状态（UWS/VS）和最小意识状态（MCS）——我们面对的是一类由异质性脑损伤导致的、以长期意识改变为特征的复杂疾病。这些患者的预后差异极大，有些患者可能长期昏迷，而另一些则有望获得一定程度的意识恢复。然而，究竟是什么神经机制决定了这种千差万别的恢复结局，一直是困扰临床医生和科研人员的重大难题。传统的非侵入性神经影像技术（如fMRI和EEG）虽然能够揭示大脑宏观网络的状态（如默认模式网络、执行控制网络以及丘脑皮质连接完整性），但它们难以精准评估深部脑结构（如丘脑）的高分辨率活动。中央丘脑（Central Thalamus, CeTh）作为觉醒调节的关键枢纽，接收来自脑干上行网状激活系统（ARAS）的输入，并发出广泛投射调控前额叶-纹状体系统，被认为在意识调节中扮演着核心角色。但由于技术限制，此前对DoC患者CeTh的直接电生理记录研究十分有限，且多局限于少数病例或粗粒度的组间比较。

为了解决这一难题，由中国科学院自动化研究所、首都医科大学附属北京天坛医院、北京大学、拉瓦尔大学等机构研究人员组成的团队开展了一项创新性研究。他们回顾性分析了23例接受CeTh深部脑刺激（CeTh-DBS）治疗的DoC患者的术中微电极记录数据，这些患者病因各异（包括创伤、脑干出血和缺氧），但均具有相对保存完好的大脑结构。其中8名患者在经过一年CeTh-DBS治疗后出现了意识恢复（Consciousness Recovery, CR），表现为语言处理能力的重获。该研究旨在揭示CeTh活动如何表征个体对DBS治疗的反应差异，并探索其背后潜在的共享神经机制。相关成果已于2025年发表在《Nature Communications》上。

关键技术方法概述

研究人员主要利用了术中微电极记录技术，采集了CeTh的神经元放电（Spiking）和多单位活动（MUA）两种模态的信号。通过对34个初始电生理特征进行机器学习筛选（采用结合过滤法、嵌入法和包装法的特征选择流程，并使用线性支持向量机SVM模型和嵌套留一患者交叉验证nested LOPO进行评估），最终确定了四个关键的CeTh特征用于预后分析。此外，他们还构建了一个包含丘脑网状核（TRN）、中央丘脑（CeTh）和特异性中继核（SR）的生物物理模型，模拟了不同去传入和再传入条件下CeTh的神经动力学变化，以揭示theta节律的产生机制。

CeTh特征可实现DoC的个体化预后

所有患者均接受了靶向CeTh的DBS治疗（图1a）。研究人员分析了CeTh活动的两种模态：神经元放电和MUA（图1b）。与反映突触输入并可能受容积传导影响的局部场电位（LFP）不同，MUA捕获高频信号，能提供记录电极约100-200μm半径范围内群体神经元输出的更局部信息。利用这两种模态，他们考察了总共34个电生理特征来刻画CeTh状态，涵盖了单神经元放电特性、神经元群体间的同步化、个体神经元活动与群体波动之间的相干性以及背景噪声水平等多个方面。

研究发现，CeTh的电生理特征显示出冗余性、噪声以及可变的判别力（图1c左）。为了识别能够最佳表征意识恢复（CR）和非恢复（unCR）患者对CeTh-DBS反应差异的特征，研究团队采用机器学习流程筛选最优特征组合。最终，他们确定了一个由四个特征组成的组合（图1c右），该组合能够表征出现CR和未出现CR（unCR）的患者之间的差异（图1f）——这是未经过筛选的特征所无法实现的。这四个特征包括：(1) MUA在theta波段的稳定性（stab-θ），与丘脑间歇性爆发模式相关；(2) MUA在theta波段的功率（pow-θ），衡量MUA的theta波段振荡幅度；(3) 神经元放电与MUA在gamma波段的同步性（sync-γ），衡量神经元放电和MUA群体波动在gamma波段的同步化程度；以及(4) MUA在高gamma波段的稳定性（stab-hγ）。

在识别出关键特征集后，研究人员进行了特征性能分析：(1) 置换检验（Permutation Test）表明，使用这些特征的分类性能显著优于随机水平（图1d），提示观察到的性能反映了电生理模式而非对噪声的过拟合；(2) 特征贡献评估显示，依次添加特征（顺序为stab-θ, pow-θ, sync-γ, stab-hγ）能逐步提升模型的准确率和F1分数（图1e），表明每个特征都对分类有意义的贡献；(3) 尽管选定的特征在23名患者中实现了CR和unCR的完美区分，但研究者认为这可能是由于样本量有限而出现的巧合。如图1f所示，几名患者的决策值接近分类阈值，表明对这些病例的分类置信度相对较低。这种模式提示，在更大、更多样化的样本中，分类错误会自然出现。因此，研究目的并非构建一个具有完美准确率的DoC预测模型，而是识别能够强有力表征意识恢复差异的关键CeTh特征。

CeTh状态为不同临床因素下的DoC恢复提供共享指标

在识别出表征CeTh状态的关键特征后，研究人员基于所选特征集的模型权重开发了一个用于DoC预后的CeTh指标（图1f）。利用该CeTh指标，他们随后验证了先前的发现，即不同的临床因素，包括诊断基线、年龄和病因，会影响预后。他们测量了由这些临床因素定义的各组的CR率。与UWS组相比，MCS-组观察到更高的CR率（图2a插图）。类似地，年轻组的CR率高于年长组（图2b插图）。在病因方面，创伤组的CR率最高（创伤66.7%，BSH 22.2%，缺氧25%），但三个病因组之间的差异无统计学意义（图2c插图）。重要的是，他们发现，在所有由临床因素定义的组别中，CeTh指标得分高于特定阈值的患者最终都恢复了（图2a-c）。这表明，CeTh的状态是跨各种临床因素的DoC意识恢复的关键指标，提示DoC恢复共享一个共同机制，其中CeTh扮演了关键角色。

40岁, n=15)，c 病因(创伤, n=6; 脑干出血[BSH], n=8; 缺氧, n=9)。每个数据点代表一名独立患者。实心圆代表CR患者，空心圆代表unCR患者。虚线表示CeTh指标的恢复阈值。插图中的条形图描述了每组内CR患者(实心)与unCR患者(空心)的比例。插图的统计分析采用双侧Fisher精确检验：a p=0.006, 优势比=16.10 (95% CI: 1.59-288.61), Cohen‘s h=1.35; b p=0.006, 优势比=16.10 (95% CI: 1.59-288.61), Cohen’s h=1.35; c p=0.250 (三个病因组间无显著差异)。d 不同病因间CeTh的pow-θ强度(n=6 创伤, n=8 BSH, n=9 缺氧)。统计分析采用Kruskal-Wallis检验(Conover‘s F=10.618, df=2.20, p=7.20x10^-4, η2=0.515)，随后进行事后Conover’s All-Pairs Rank Comparison Test，未对多重比较进行校正：创伤 vs BSH p=0.056, BSH vs 缺氧 p=1.72x10^-4, 创伤 vs 缺氧 p=0.042。e 基于CeTh的患者相似性矩阵(N=23名患者: 8名CR, 15名unCR)：左上角区域显示CR患者内部相似性，右下角区域显示unCR患者内部相似性。f 对患者相似性矩阵中相似性的统计分析，包括组内相似性、组间相似性、CR组内相似性和unCR组内相似性。统计比较采用双侧Wilcoxon秩和检验：组内 vs 组间相似性 p=1.98x10^-10, CR组内 vs unCR组内相似性 p=1.18x10^-4。值得注意的是，这些观察到的患者相似性统计差异仅在选定的CeTh指标下才明显，在特征选择前并未显示显著差异。d和f中的小提琴图显示中位数(中心白点)、四分位距(箱体边界)和须线(1.5倍四分位距)。g Venn图说明了CR患者的CeTh特征模式。伴随的饼图详细描述了患者按同时具有高值特征数量(FN)的分布：仅0.93%在单个特征上表现出高值；分别在两个、三个和四个特征上(FN=2,3,4)表现出高值的占25.27%, 62.47%和11.33%，没有患者在任一特征上表现出低值(FN=0)。h Venn图和饼图描述了unCR患者的CeTh特征模式，倾向于仅在单个特征(FN=1)上具有高值，主要是sync-γ或pow-θ。大多数unCR患者(53.11%)仅在一个特征上显示高值，分别在两个和三个特征上(FN=2,3)显示高值的占27.40%和2.63%。没有患者在四个特征上一致地显示高值(FN=4)，16.85%的患者在所有特征上均为低值(FN=0)。g和h中的百分比基于重采样数据以解决类别不平衡问题。UWS 无反应觉醒综合征, MCS- 最小意识状态减, CR 意识恢复, unCR 意识未恢复, stab-θ theta波段稳定性, pow-θ theta波段功率, sync-γ 放电-MUA在gamma波段同步性, stab-hγ 高gamma波段稳定性, n.s. 表示p≥0.05无显著性。, 表示p<0.05;, 表示p<0.01;**, 表示p<0.001。'>

此外，他们检查了每个选定特征的病因学差异。研究发现，不同病因之间的差异主要由CeTh的pow-θ所指示（图2d）。基于CeTh指标的患者相似性矩阵（图2e）显示，组内相似性显著高于组间相似性（图2f）。此外，CR组的组内相似性显著低于unCR组（图2f），表明unCR患者表现出更一致的电生理模式。另外，他们分别分析了CR和unCR组的CeTh指标活动模式。Venn图说明了不同的特征分布：CR患者在多个特征上同时表现出较高的值（图2g），而unCR患者通常表现出较低的活动水平，通常只有一个特征显示高值（图2h）。

CeTh特征区分CR患者的两个亚组

CR组内降低的患者相似性提示可能存在比简单的CR/unCR二分法更精细的类别。接下来，他们使用基于CeTh特征的无监督层次聚合聚类来检验这种可能性。结果，他们识别出了三个亚组（图3a）。

亚组I在所有四个特征上表现出整体较低的值（图3c）。亚组II以较高的pow-θ和sync-γ为特征（图3d）。亚组III则以较高的stab-θ和stab-hγ为特征（图3e）。他们发现亚组I中没有患者出现恢复。也就是说，所有CR患者都 exclusively 位于亚组II和III。统计检验证实亚组II和III的恢复率高于亚组I。综上所述，这些结果表明CR组可以进一步分为两个类别，每个类别具有不同的CeTh特征。

此外，这三个亚组在初始临床基线（UWS或MCS-）方面显示出显著差异。亚组I完全由UWS患者组成（图3b）。亚组II主要由MCS-患者组成（9人中的7人）（图3b）。亚组III主要由UWS患者组成（4人中的3人）（图3b）。有趣的是，在本研究中，仅有两名患者从UWS状态恢复意识，他们都属于亚组III。统计分析显示三个亚组在年龄或病因方面无显著差异。总之，CeTh特征区分出两个表现出良好恢复潜力的患者亚组，其恢复模式存在显著差异。亚组II患者 exclusively 从MCS-状态恢复，而亚组III患者则出人意料地从UWS状态恢复。

DoC患者CeTh中theta节律神经动力学的模拟

CeTh中theta节律的特征，特别是stab-θ和pow-θ，被确定为对CeTh指标贡献最大的因素。这种由T型钙通道介导的低阈值爆发（LTB）模式是丘脑神经元在意识改变状态（如睡眠和麻醉）下已充分确立的神经生理学特征。研究结果中theta节律的重要性提示DoC中可能存在类似的LTB模式。为了检验这一点，研究人员开发了一个用于CeTh活动的生物物理模型，该模型包含了DoC特定的生理条件（如兴奋性突触活动减少和神经元静息膜电位（RMP）降低），并研究了它是否能产生theta节律。该模型包含了三个对调节觉醒/意识至关重要的丘脑核团：丘脑网状核（TRN）、CeTh和特异性中继核（SR）（图4a,b）。在膜电位和传入输入均正常的条件下（图4c），模型表现出去同步化的紧张性放电活动，类似于健康清醒状态下丘脑观察到的情况（图4d）。

DoC的病理生理机制涉及兴奋性突触活动的减少，这归因于结构/功能性的去传入以及降低的神经元RMP。因此，他们在较低的RMP（图4c）和不同传入条件下模拟了CeTh活动。他们发现，仅仅增加残余传入输入的幅度（affMag）就足以使受影响的神经元将活动转向LTB模式（图4g），促进了theta节律的出现，同时伴随着放电率的类似变化（图4f）。这些结果揭示了DoC患者CeTh中theta节律状态是如何产生的。

为了进一步模拟DoC恢复不同阶段的CeTh状态，他们在模型中改变了RMP、去传入比例（deaffRatio）和affMag。阶段I涉及CeTh中超过90%神经元的去传入；阶段II涉及CeTh中30%神经元的去传入；阶段III代表theta节律的中间状态；阶段IV标志着完全恢复到健康状态（图4h）。在从阶段III到IV的过渡期间，模拟显示，完全再传入和膜电位的恢复对于CeTh最终返回紧张性模式是必要的（图4e,f）。相反，对于从阶段II到I的过渡，神经功能状况的恶化是由于deaffRatio的增加导致的，并引起CeTh放电率的进一步降低（图4e）。总的来说，这四个阶段的发现与“ABCD”模型中概述的 distinct CeTh动力学一致，该模型描述了不同意识水平下的CeTh活动模式。

此外，这些发现揭示了模拟CeTh神经元中theta节律的双相模式，其特征是在功能恢复过程中先出现（I到III）后下降（III到IV）（图4f,i）。这种双相模式反映了麻醉期间theta/alpha节律的类似双相模式，表明在DoC和麻醉下意识丧失（LOC）期间，不同意识水平背后存在潜在的共享机制。

DoC不同恢复模式的神经动力学

如上所述，CeTh-DBS后具有良好恢复的两个亚组表现出不同的CeTh theta节律特征，分别以较高的pow-θ（II）和stab-θ（III）为特征（图3d,e）。这种变异提示pow-θ和stab-θ在很大程度上是衡量DoC中不同CeTh状态的theta节律的独立参数。此外，研究表明，在深度麻醉下的LOC期间，随着意识水平的降低，丘脑皮质回路中的神经元活动变得越来越不稳定。这些不稳定的活动是由慢振荡和/或爆发抑制驱动的，两者都显著改变了膜电位。因此，为了仔细检查theta节律的功率和稳定性的影响，他们模拟了CeTh从静止状态（阶段II）到theta节律状态（阶段III）的转变。具体来说，他们改变了CeTh神经元的affMag和传入输入的稳定性（affStab）（图5a）。

他们发现，增加affMag会单调地增强pow-θ，同时对stab-θ的影响最小（图5b,e）。类似地，affStab增加了stab-θ，而未显著影响pow-θ（图5c,d）。因此，affMag和affStab的增加分别增强了theta波段活动的功率和稳定性。在这些过程中，放电率的变化与pow-θ的变化一致。此外，可以识别出两种神经动力学模式（图5f,g）。模式A首先增加affMag，然后是affStab，导致pow-θ先增强，随后是stab-θ。相反，模式B遵循相反的序列，先增加stab-θ，随后是pow-θ。这两种神经动力学恢复模式分别对应于在亚组II和III中观察到的经验数据，表明它们可能支撑了在这两个可恢复亚组中发现的 distinct CeTh特征谱。

研究结论与意义

CeTh作为觉醒调节双向枢纽的既定角色强调了其在探索DoC背后神经机制中的重要性。本研究结果证实，尽管存在相当大的异质性（包括高度多样化的病因、临床基线和年龄），CeTh状态始终是 prolonged altered awareness 患者在接受CeTh-DBS治疗后功能恢复的指标。值得注意的是，基于CeTh活动，我们识别出了两个具有不同临床基线但结局同样良好的患者亚组（II和III）。生物物理模型展示了 underlying CeTh的theta节律状态的两种神经动力学通路，每条通路对应于我们经验观察到一个亚组。

研究发现病因学差异主要由CeTh的pow-θ指示。这可以通过我们的模拟结果来理解，该结果表明pow-θ受到CeTh神经元本身损伤（在模型中模拟为完全去传入）和传入CeTh的神经元输入幅度的影响。缺氧患者主要经历丘脑-皮质灰质损伤。根据我们的模拟，CeTh神经元本身的损伤导致theta节律减弱。确实，这组患者在我们的经验结果中表现出最低的pow-θ。相比之下，创伤患者主要经历丘脑-皮质白质损伤伴弥漫性轴索损伤，导致CeTh的去传入程度较轻。与完全去传入相比，这些患者可能保留了某些残余神经元输入，因此表现出比缺氧患者更高的pow-θ，这与我们的模拟结果一致，并得到了患者数据的证实。同时，BSH患者保留了相当程度的丘脑-皮质完整性，可能导致CeTh神经元的残余传入输入高度保留，因此，在所有病因中pow-θ最高。总之，这些结果表明，一个共享的CeTh机制 underlying 了导致DoC的不同脑损伤原因中观察到的 varying 电生理表现。

此外，我们识别出了两个具有恢复潜力的 distinct 患者亚组（II和III）。以高pow-θ为特征的亚组II可能在神经动力学模式A内保留了高幅度的传入神经元输入。亚组II还具有更好的临床基线。因此，神经动力学模式A可能支撑了诊断较好的个体恢复概率较高的病理生理机制。相反，以高stab-θ为特征的亚组III可能在神经动力学模式B内保留了高度稳定的传入神经元输入。尽管临床基线较差，亚组III表现出良好的预后。因此，神经动力学模式B可能作为另一个显示出恢复潜力的亚组的神经生理学基础，尽管其基线较差且数量较少。这种分歧表明，早期临床评估无法捕捉神经动力学的复杂性或准确估计某些患者的恢复潜力。

在睡眠和麻醉诱导的意识改变期间，慢振荡伴随着整体膜电位波动，导致交替的ON-OFF期并中断稳定的theta/alpha节律。随着麻醉加深，增强的突触抑制导致神经网络进一步向等电状态转变。在此过渡期间，爆发抑制——深度麻醉的一个标志——间歇性地静息振荡，导致越来越不稳定的活动模式。上述theta节律由中央丘脑和抑制性TRN之间稳定的兴奋-抑制相互作用维持。TRN提供给CeTh细胞的增强抑制促使后者通过T型低阈值钙通道产生LTB。TRN细胞又对这些来自CeTh的爆发做出反应，从而促进丘脑的抑制-兴奋节律。然而，当大脑保持在静止的等电状态时，这种theta节律是缺失的。在我们的经验结果中，DoC患者CeTh中的pow-θ和stab-θ distinctively 捕捉了它们从静止到theta节律状态的状态。动力学模拟证明这种theta节律状态是由CeTh中的LTB引起的。总之，这些结果强烈表明DoC中LOC的机制与麻醉期间观察到的机制相似。

局限性与展望

本研究的局限性主要包括样本量有限。尽管通过使用简单的线性SVM模型和置换测试等措施来减轻小样本量的影响，但仍无法完全克服其约束。例如，在病因分析中，将样本进一步划分为每个病因的小亚组会导致统计效力不足。未来需要进行多中心、独立队列验证以确认研究结果的普适性及其转化价值。

此外，所有患者均接受了CeTh-DBS治疗，因此识别出的预后特征应被解释为标志着对DBS有恢复潜力的标志物。由于缺乏匹配的对照组，观察到的效应在多大程度上可归因于DBS仍