超级老人卓越认知的多领域生物标志物系统综述：揭示成功认知老化的神经生物学机制

《The Gerontologist》：What Characterizes the Exceptional Cognition of Superagers? A Systematic Review of Multidomain Biomarkers of Successful Cognitive Aging

本研究针对老年群体认知老化轨迹的显著异质性，系统综述了成功认知老化(SCA)或“超级老人”的多领域生物标志物。研究人员通过PRISMA指南系统检索了6699篇文献，最终纳入62项研究，首次提出了SCA的“三类定义框架”（横断面比较定义CCD、纵向追踪定义LTD和代际比较定义GCD），并整合分析了遗传/表观遗传、生物体液、组织学、PET、结构MRI和功能神经影像六大领域的生物标志物。研究发现SCA并非单纯抵抗Aβ/tau病理，而是由独特的年轻DNA甲基化年龄、高Von Economo神经元密度和高效葡萄糖代谢等多机制驱动，并识别出“扣带回-内侧颞叶-前额叶”脑特征签名。该研究为理解认知弹性提供了新视角，为促进健康老龄化提供了理论框架。

　　

随着全球人口老龄化进程加速，年龄相关的认知障碍如阿尔茨海默病(Alzheimer's disease, AD)给公共卫生系统带来严峻挑战。然而，衰老并非必然伴随认知衰退，研究发现老年群体的认知老化轨迹存在显著异质性。其中，一部分老年人能够保持与年轻人相当的卓越认知功能，被称为“超级老人”(superagers)或“成功认知老化”(successful cognitive aging, SCA)。这些个体不仅避免了认知疾病，更实现了高质量的健康老龄化，其背后的生物学机制成为当前研究的热点。尽管生物标志物研究为病理性认知老化提供了深入见解，但对SCA的生物学基础却知之甚少。现有综述多关注行为影响因素，对多领域生物标志物的系统性总结尚属空白。为此，山东大学护理与康复学院杨贻如博士团队在《The Gerontologist》发表了首篇系统综述，旨在整合当前证据，揭示SCA的独特生物标志物特征。

研究人员遵循PRISMA系统综述指南，检索了PubMed、Scopus、PsycINFO和Web of Science四大数据库建库至2024年12月的文献。经过严格筛选，最终纳入62项符合标准的研究。团队提取了研究细节、参与者特征、SCA定义标准及生物标志物数据，并采用QUADAS-2工具评估研究质量。数据分析包括对SCA定义的分类归纳、六大生物标志物领域（遗传/表观遗传、生物体液、组织学、PET、结构MRI和功能神经影像）的定性综合，以及脑结构特征的可视化呈现。

SCA定义的异质性与三类框架

分析发现，62项研究中共使用了34种不同的SCA定义和14种术语，反映出该领域定义标准的不统一。研究人员创新性地提出了“三类定义框架”：横断面比较定义(CCD)将老年人与其同龄人比较识别认知表现优异者；纵向追踪定义(LTD)通过长期随访识别认知功能维持良好的个体；代际比较定义(GCD)则要求老年人的认知表现达到比其年轻20-30岁人群的水平。记忆功能（54项研究）和执行功能（39项研究）是最常评估的认知领域，雷伊听觉词语学习测验(Rey Auditory Verbal Learning Test, AVLT)和连线测验B部分(Trail-Making Test Part B, TMT-B)是最常用的评估工具。

遗传与表观遗传生物标志物

APOE ε4等位基因(APOE4)是AD最强的遗传风险因素，但14项研究中13项显示SCA与正常认知老化老年人在APOE4携带率上无显著差异。这表明神经退行性遗传风险因素对SCA影响有限。相反，表观遗传研究发现SCA个体表现出更年轻的DNA甲基化年龄，包括延迟的表观遗传年龄加速(epigenetic age acceleration, EAA)和CEND1、miR885等基因的差异甲基化表达，提示表观遗传年轻化可能是SCA的重要特征。

生物体液与组织学生物标志物

对脑脊液(cerebrospinal fluid, CSF)和血浆生物标志物的分析显示，大多数研究未发现SCA个体与正常对照组在Aβ₄₂、总tau蛋白(total tau, t-tau)和磷酸化tau蛋白(phosphorylated tau, p-tau)水平上存在显著差异。代谢组学分析发现12种血浆代谢物能区分SCA与对照组(AUC=0.89)，肠道微生物组特征也显示差异。组织学研究揭示，超级老人的内嗅皮层(entorhinal cortex, ERC)神经原纤维缠结(neurofibrillary tangles, NFTs)数量比正常老年人少约三分之二，且神经元胞体更大。尤为重要的是，SCA个体在前扣带区Von Economo神经元(von Economo neurons, VENs)密度更高，乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase, AChE)阳性皮层锥体神经元密度更低，提示独特的神经生物学特征。

PET与神经影像生物标志物

PET研究一致表明，大多数SCA个体与正常对照组在Aβ沉积上无差异，但葡萄糖代谢在扣带皮层、前颞极、海马等区域显著更高，且这种代谢优势独立于Aβ负担。结构磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)发现SCA个体的大脑结构保存模式高度一致，主要集中在“扣带回-内侧颞叶-前额叶”这一特征性网络。具体而言，扣带皮层（14个发现）、海马（7个发现）和前额叶区域显示出明显的灰质体积(gray matter volume, GMV)和皮质厚度(cortical thickness, CT)优势。白质(white matter, WM)分析显示SCA个体具有更低的白质高信号(white matter hyperintensity, WMH)负担和更高的微结构完整性，尤其在前部纤维束中。

功能神经影像研究进一步支持了SCA的独特神经机制。静息态功能MRI(functional MRI, fMRI)发现SCA个体在默认模式网络(default mode network, DMN)和突显网络(salience network, SN)内功能连接增强，脑电图(electroencephalography, EEG)显示前部P3反应更大、时间复杂性更高。任务态fMRI研究表明SCA个体在编码和提取过程中表现出更强的神经分化和前额叶招募，支持脑功能维持和补偿机制。

多领域生物标志物的整合

研究人员将全部发现按六大生物标志物领域和三类定义框架进行整合（图4）。结果显示，研究最多的生物标志物包括APOE4、PET Aβ和脑灰质形态，但前两者主要显示阴性结果（组间无差异）。而DNA甲基化年轻化、VEN密度高、葡萄糖代谢高效等则呈现一致阳性结果。值得注意的是，超过一半的生物标志物仅被一种定义类型的研究探讨过，且只有少数研究尝试了跨领域生物标志物的交互作用分析。

本研究通过系统综述62项研究，首次全面描绘了SCA的多领域生物标志物图谱。核心发现表明，SCA并非简单地抵抗年龄相关病理（如Aβ/tau沉积），而是由独特的弹性机制驱动的主动神经生物学过程。年轻表观遗传年龄、高VEN密度、高效葡萄糖代谢以及关键脑网络的结构功能完整性共同构成了SCA的生物学基础。特别重要的是，研究识别出的“扣带回-内侧颞叶-前额叶”特征签名，整合了多个脑老化理论（如默认模式网络、前后老化偏移PASA、支架化老化理论STAC等），为理解成功认知老化提供了统一框架。

该研究的理论与实践意义深远。在理论层面，它挑战了将认知老化简单等同于退行的传统观点，强调老化过程包含维持与适应的积极成分，为神经弹性研究提供了新范式。在实践层面，提出的生物标志物框架为早期识别认知轨迹、开发针对性干预策略奠定了基础，有助于推动从“治疗疾病”向“促进健康”的老龄化研究范式转变。未来研究需关注定义标准化、文化多样性以及多模态生物标志物的整合，特别是利用移动健康技术和人工智能模型，为实现更广泛的健康老龄化目标提供科学支持。