缺血后处理通过抑制铁死亡相关基因NOX4来减轻脑缺血损伤

《Current Neurovascular Research》：Ischemic Postconditioning Attenuates Cerebral Ischemic Injury by Suppressing the Ferroptosis-associated Gene NOX4

本研究探讨缺血后处理（IPostC）通过抑制铁死亡相关基因NOX4发挥神经保护作用机制。采用MCAO模型结合IPostC干预，通过RNA测序、机器学习及qRT-PCR验证NOX4调控铁死亡介导的脑损伤。结果显示IPostC显著缩小脑梗死面积并改善神经功能，其保护效应被铁死亡诱导剂Erastin逆转，且NOX4抑制剂GLX351322能复制该效果。该研究揭示NOX4是IPostC抗脑缺血损伤的关键调控靶点。

　　

摘要

引言：本研究探讨了缺血后处理（IPostC）在缺血性中风中的神经保护机制，重点关注铁死亡（ferroptosis）以及与铁死亡相关的基因NADPH氧化酶4（NOX4）的调节作用。

方法：雄性C57BL/6小鼠接受了45分钟的中脑动脉阻塞（MCAO）处理，随后进行IPostC（初始2分钟再灌注后进行三次15秒/30秒的缺血/再灌注循环）。通过RNA测序结合最小绝对收缩量选择算法（LASSO）和随机森林机器学习、定量实时PCR（qRT-PCR）、梗死面积测量以及神经功能测试，来识别与铁死亡相关的基因并验证它们在IPostC诱导的神经保护中的作用。

结果：RNA测序显示，有42个与铁死亡相关的差异表达基因参与了IPPostC的神经保护作用。其中，NOX4通过LASSO和随机森林机器学习分析被确定为关键的病理调节因子。与MCAO小鼠相比，IPPostC减少了脑梗死面积并提高了足部运动功能。值得注意的是，诱导铁死亡的Erastin能够消除IPPostC的保护作用。qRT-PCR验证结果显示，IPPostC降低了NOX4的mRNA表达水平，而Erastin则增加了NOX4的表达。此外，使用GLX351322药物抑制NOX4可降低其mRNA表达、减小梗死面积并改善神经功能，进一步证实了NOX4在缺血性中风后介导铁死亡驱动的脑损伤中的关键作用。

讨论：IPPostC通过抑制与铁死亡相关的基因NOX4可能成为治疗缺血性中风的新机制。

结论：我们的研究表明，IPPostC通过抑制与铁死亡相关的基因NOX4来减轻脑缺血损伤。

关键词： 缺血后处理、缺血性中风、铁死亡、NADPH氧化酶4（NOX4）、神经保护、脑缺血损伤。