探究与出血性中风相关的基因型免疫细胞的因果关系及其潜在机制

《Current Neurovascular Research》：Exploring the Causal Relationships and Underlying Mechanisms of Genetically Linked Immune Cells with Hemorrhagic Stroke

出血性脑卒中与免疫细胞特征的因果关联研究，基于孟德尔随机化分析FinnGen数据集，发现HVEM在EM CD4+细胞高表达对SAH有保护作用（OR=0.954），而FSC-A在树突状细胞升高与脑动脉瘤相关（OR=1.059）。采用IVW等五方法验证，结合反向MR、多变量分析和通路富集，揭示了免疫细胞与出血性脑卒中间的潜在机制，讨论了人群特异性和统计阈值等局限性。

　　

摘要

引言：出血性中风是一种严重威胁人类生命和健康的疾病，其发病机制尚不明确。最近的研究发现免疫系统与出血性中风之间存在关联，但两者之间的因果关系仍不清楚。我们旨在利用孟德尔随机化（Mendelian Randomization, MR）方法来阐明免疫细胞特征与出血性中风之间的因果关系。

方法：我们从FinnGen Consortium的R10数据集中收集了731种免疫细胞特征的基因组范围关联研究（Genome-Wide Association Studies, GWAS）汇总统计信息，以及与出血性中风结果（包括脑内出血（Intracerebral Hemorrhage, ICH）、蛛网膜下腔出血（Subarachnoid Hemorrhage, SAH）和未破裂的脑动脉瘤（Cerebral Aneurysm, CA）相关的GWAS数据。我们采用了五种方法来评估这些因果关系，其中主要方法是逆方差加权（Inverse-Variance Weighted, IVW）方法。为了提高研究的稳健性，我们还进行了敏感性分析。随后，我们进行了包含混杂变量的多变量MR分析，并进行了反向MR分析。最后，我们进行了通路和功能富集分析。

结果：经过单变量和多变量MR分析后，我们发现效应记忆（Effector Memory, EM）CD4+细胞上疱疹病毒进入介导因子（Herpesvirus Entry Mediator, HVEM）的高表达水平（OR=0.954，95%置信区间：0.925-0.984，P=0.003，P_FDR=0.120）是预防SAH的保护因素；而浆细胞样树突状细胞（Plasmacytoid Dendritic Cells, DC）上前向散射区域（Forward Scatter Area, FSC-A）的高表达水平（OR=1.059，95%置信区间：1.023-1.095，P=0.001，P_FDR=0.066）与CA的风险增加相关。反向MR分析表明，CA可能会显著增加效应记忆（EM）CD4-CD8- DC的数量。MR分析中未发现显著的多效性或异质性。SNP注释和富集分析提示了免疫细胞影响出血性中风的可能机制。

讨论：先前的研究已经证明了免疫细胞在神经炎症反应中的作用。在与出血性中风有显著因果关系的免疫细胞特征中，效应记忆（EM）CD4+细胞上HVEM的高表达水平可能通过与相应受体的结合来抑制进一步的炎症进程，从而对SAH具有保护作用。浆细胞样树突状细胞的FSC-A值（一种流式细胞术测量的细胞大小指标）的变化可能通过级联反应促进动脉粥样硬化，最终导致CA。此外，根据现有研究，本研究中识别出的其他免疫细胞特征及相关通路可能有助于出血性中风的预防和治疗，为未来的研究提供了参考。然而，本研究也存在一些局限性，如人群特异性、使用了相对宽松的显著性阈值（P < 1 × 10^-5），以及可能受到弱工具变量和多效性的影响。

结论：本研究揭示了免疫细胞特征与出血性中风之间的因果关系，为理解其潜在机制奠定了基础。

关键词： 免疫细胞、出血性中风、孟德尔随机化、因果关系、基因组范围关联研究、富集分析。