《Immunology Letters》：IL-2/IL-2Ab Complexes Expand Regulatory T Cells In Vivo and Provide Neuroprotection After Cardiac Arrest
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心脏骤停后IL-2/IL-2Ab复合物通过选择性扩张Treg细胞减轻脑损伤并提高生存率。摘要：
作者：吴珊、陈轩宇、凌晓梅、韩云阳、陈少梅、王伟
单位：中国南方医科大学南方医院麻醉科，广州
摘要
心脏骤停（CA）会导致全身缺血/再灌注损伤和严重的神经功能障碍，目前有效的治疗干预措施仍然有限。调节性T细胞（Tregs）在调节缺血后炎症和促进神经保护方面起着关键作用。本研究显示，使用白细胞介素-2/白细胞介素-2抗体（IL-2/IL-2Ab）复合物在体内扩增Tregs可显著增加血液、脾脏和淋巴结中的Tregs数量。在心脏骤停和心肺复苏（CA/CPR）前预先接受IL-2/IL-2Ab复合物处理的小鼠表现出更好的神经恢复、减轻的缺血性脑损伤以及更高的存活率。这些发现揭示了一种潜在的免疫调节策略，有助于改善心脏骤停后的预后。IL-2/IL-2Ab复合物可能通过选择性扩增保护性Tregs来减轻复苏后的脑损伤。
引言
心脏骤停（CA）是全球主要的死亡原因之一，每年在美国导致超过40万人死亡[6]，在中国约为54万人[29]。心脏骤停后的脑损伤是幸存者残疾和死亡的主要因素（Sandroni等人，2021年）。心脏骤停的立即治疗是心肺复苏（CPR），它可以在实施更高级的医疗干预之前暂时恢复血液循环。然而，长时间的心脏骤停常常会导致严重的神经功能障碍，而有效的脑损伤治疗选择仍然有限。
越来越多的证据表明，心脏骤停会破坏血脑屏障（BBB），促使外周免疫细胞渗入大脑并触发神经炎症级联反应[9,30]。在免疫调节因子中，调节性T细胞（Tregs）已被确定为缺血后免疫反应的关键内源性调节因子（Zhang等人，2018年；[22]）。Tregs通过CD4?CD25?表面标志物和转录因子forkhead box P3（Foxp3）的表达来定义[7,8]，在维持免疫稳态、促进自我耐受和限制炎症损伤方面起着关键作用。Treg功能的破坏会导致免疫平衡向过度炎症和自身免疫方向偏移。临床观察发现，心脏骤停幸存者的Tregs数量较高，Treg/CD4?比例也较高[15]。虽然Tregs介导的神经保护在缺血性中风模型中已得到广泛研究，但在心脏骤停背景下的相关研究仍然有限。
白细胞介素-2（IL-2）与其特异性单克隆抗体（IL-2/IL-2Ab）结合后，可以通过高亲和力的IL-2受体（CD25）选择性促进Tregs在体内的增殖，同时限制效应T细胞和自然杀伤细胞（NK细胞）的激活[1,4]。机制上，IL-2/IL-2Ab复合物能稳定IL-2在循环中的浓度，延长其半衰期，并主要将信号传递给Tregs，从而增强其抑制功能以及IL-10和TGF-β等抗炎因子的分泌[12]。通过这些机制，IL-2/IL-2Ab可以调节全身和神经炎症反应，这在心脏骤停后的脑损伤背景下尤为重要。
在这项研究中，我们评估了IL-2/IL-2Ab预处理在心脏骤停小鼠模型中的神经保护作用，并探讨了其潜在机制。结果表明，在心脏骤停前给予IL-2/IL-2Ab复合物可显著减轻复苏后的脑损伤并提高存活率，提示IL-2/IL-2Ab预处理是一种有前景的免疫调节策略，可用于心脏骤停后的神经保护。
实验方法
动物
所有动物实验均严格遵循美国国立卫生研究院的《实验动物护理和使用指南》以及南方医科大学动物实验中心的机构规定进行。
实验动物为C57BL/6雄性小鼠（8–12周龄，25–30克），来自南方医科大学动物实验中心。小鼠被饲养在单独通风的笼子中（每笼3–5只），环境条件受到严格控制。
IL-2/IL-2Ab处理增加健康小鼠中的Treg频率和数量
我们首先使用流式细胞术评估了IL-2/IL-2Ab复合物对脾脏、血液和淋巴结中调节性T细胞（Tregs，CD4?CD25?Foxp3?）数量的影响（图1C）。C57BL/6小鼠每天腹腔注射一次IL-2/IL-2Ab（JES6–1）复合物（1 μg IL-2加上5 μg IL-2Ab），连续三天。对照组小鼠在同一时间内接受5 μg同型IgG（IsoAb）。IL-2/IL-2Ab处理显著增加了Tregs的比例和绝对数量。
讨论
心脏骤停后的缺血-再灌注损伤引发的免疫反应涉及先天免疫和适应性免疫之间的复杂相互作用。先天免疫系统（包括血脑屏障（BBB）、胶质细胞、补体激活和模式识别受体）启动炎症级联反应，而由T淋巴细胞和B淋巴细胞介导的适应性免疫机制则决定了后续的免疫反应。心肺复苏（CPR）后，全身免疫状态会发生改变...
结论
IL-2/IL-2Ab处理通过选择性在体内扩增调节性T细胞（Tregs）来提供显著的神经保护，从而改善神经恢复。这些发现突显了以Tregs为靶点的免疫调节作为减轻复苏后脑损伤的新策略的治疗潜力。我们的结果提供了重要的机制和转化医学见解，可能为未来针对心脏骤停患者的免疫治疗方法设计提供参考。
资金支持
本研究未获得任何公共部门、商业机构或非营利组织的特定资助。
数据获取
本研究的数据可应要求向通讯作者索取。
未引用的参考文献
[2,5,17,18,20,[23], [24], [25],27,28]
作者贡献声明
吴珊：方法学研究、实验设计。
陈轩宇：实验设计、数据管理。
凌晓梅：方法学研究、数据管理。
韩云阳：软件开发。
陈少梅：数据管理。
王伟：撰写 – 审稿与编辑、初稿撰写、项目监督。
