《Neurogenetics》：Missense variants in PKAN: insights from a multi-patient genetic analysis
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PKAN由PANK2基因双杂合突变导致，本研究通过NGS和Sanger测序验证5例患者发现5种新错义突变，揭示临床表型差异与突变功能预测的复杂性。
摘要
泛酸激酶相关性神经退行性病变（PKAN）是一种常见的伴有脑铁积累（NBIA）的神经退行性疾病，由PANK2基因的双等位基因变异引起。在这项研究中，我们使用下一代测序技术对5名临床怀疑患有PKAN的患者（4例非典型病例，1例典型病例）进行了检测，并在必要时进行了Sanger测序验证和遗传分离分析。我们发现了5种不同的错义变异，其中包括1种新的关联变异，所有这些变异均以双等位基因状态存在。值得注意的是，有2名患者携带相同的纯合变异（ENST00000610179.7:c.503G > T），该变异此前已被证实与非典型PKAN相关，这可能表明该变异的携带者频率较高，或者存在未被发现的“奠基者效应”。在一名晚发性PKAN患者中发现的ENST00000610179.7:c.1253C > T; p.(Thr418Met)变异，在经典型和非典型型PKAN中均有报道，这表明残留的酶活性可能对观察到的表型变异有所贡献。为了评估这些错义变异的影响，我们使用了DynaMut2和AlphaMissense软件进行分析。其中2种变异被预测为具有结构不稳定性和致病性，而其他变异的预测结果则呈中性或矛盾。我们的研究结果强调了在PKAN中解读错义变异的复杂性，并支持将计算机预测与详细的基因型-表型关联相结合的实用性。尽管所有预测工具和临床结果之间没有一致的模式，但本研究丰富了PANK2基因的突变谱，并强调了进一步进行功能验证以提高NBIA疾病诊断准确性的必要性。
泛酸激酶相关性神经退行性病变（PKAN）是一种常见的伴有脑铁积累（NBIA）的神经退行性疾病，由PANK2基因的双等位基因变异引起。在这项研究中，我们使用下一代测序技术对5名临床怀疑患有PKAN的患者（4例非典型病例，1例典型病例）进行了检测，并在必要时进行了Sanger测序验证和遗传分离分析。我们发现了5种不同的错义变异，其中包括1种新的关联变异，所有这些变异均以双等位基因状态存在。值得注意的是，有2名患者携带相同的纯合变异（ENST00000610179.7:c.503G > T），该变异此前已被证实与非典型PKAN相关，这可能表明该变异的携带者频率较高，或者存在未被发现的“奠基者效应”。在一名晚发性PKAN患者中发现的ENST00000610179.7:c.1253C > T; p.(Thr418Met)变异，在经典型和非典型型PKAN中均有报道，这表明残留的酶活性可能对观察到的表型变异有所贡献。为了评估这些错义变异的影响，我们使用了DynaMut2和AlphaMissense软件进行分析。其中2种变异被预测为具有结构不稳定性和致病性，而其他变异的预测结果则呈中性或矛盾。我们的研究结果强调了在PKAN中解读错义变异的复杂性，并支持将计算机预测与详细的基因型-表型关联相结合的实用性。尽管所有预测工具和临床结果之间没有一致的模式，但本研究丰富了PANK2基因的突变谱，并强调了进一步进行功能验证以提高NBIA疾病诊断准确性的必要性。
