基于孟德尔随机化的衰老相关基因风险模型预测肺腺癌预后

《Hormones & Cancer》：A Mendelian randomization-based risk model using aging-related genes for prognosis in lung adenocarcinoma

本研究针对肺腺癌（LUAD）预后标志物缺乏的临床难题，通过整合孟德尔随机化（MR）分析与机器学习算法，构建了包含RHPN2、BLK、PTPRO、CA4、UBE2C、METTL7A和H2BC12等7个衰老相关基因（ARGs）的预后风险模型。该模型能有效区分高/低风险患者（HR>1或<1），揭示高风险组存在免疫逃逸增强（TIDE评分升高）、肿瘤微环境异质性（ESTIMATE评分降低）等特征，并通过RT-qPCR验证基因表达差异。研究成果为LUAD个体化治疗策略提供了新工具。

　　

肺癌作为威胁人类健康的头号恶性肿瘤，其最常见组织学亚型——肺腺癌（Lung Adenocarcinoma, LUAD）的五年生存率在晚期阶段仍低于20%。尽管免疫治疗、靶向治疗等先进手段不断涌现，但预后评估体系的缺失始终制约着临床决策的精准化。值得注意的是，衰老作为贯穿生命体的核心生物学过程，其伴随的基因组不稳定性、细胞衰老等特征与肿瘤发生发展存在千丝万缕的联系。然而，衰老相关基因（Aging-Related Genes, ARGs）在LUAD中的具体作用机制及临床转化价值仍有待系统揭示。

为破解这一难题，发表于《Hormones》的最新研究开创性地将孟德尔随机化（Mendelian Randomization, MR）这一因果推断工具与生物信息学分析相结合。研究团队首先从TCGA（The Cancer Genome Atlas）和GEO（Gene Expression Omnibus）数据库获取LUAD转录组数据，通过差异表达分析筛选出5,451个差异表达基因（DEGs），并与1,651个ARGs取交集获得425个候选基因。随后采用MR分析（以逆方差加权IVW为主要算法，显著性阈值P<0.05）从遗传学角度验证了39个基因与LUAD的因果关联，其中16个为风险因子（OR>1），23个为保护因子（OR<1）。进一步通过单因素Cox回归和LASSO（Least Absolute Shrinkage and Selection Operator）回归构建出包含7个核心基因（RHPN2、BLK、PTPRO、CA4、UBE2C、METTL7A、H2BC12）的风险评分模型。

在技术方法层面，研究整合多组学数据分析（TCGA-LUAD训练集n=437，GSE50081验证集n=100）、孟德尔随机化因果推断（GWAS样本量65,864）、机器学习算法（LASSO回归）以及实验验证（临床样本RT-qPCR）四大模块，系统评估了模型预测性能、临床关联性、免疫微环境特征及分子功能。

研究结果层层递进地揭示了该模型的临床价值：

3.1-3.3 基因筛选与因果验证

通过差异表达分析与ARGs图谱整合，锁定425个候选基因。MR分析显示39个基因与LUAD存在遗传层面的因果关联，如BRCA1、HELLS等高风险基因（HR>1）和NCKAP1L等保护基因（HR<1），且通过异质性检验（P>0.05）和水平多效性检验证实结果稳健。

3.4 预后模型构建

LASSO回归最终筛选出的7基因模型在训练集中将患者分为高风险组（生存期显著缩短）和低风险组（KM曲线Log-rank P<0.05）。模型在1、3、5年ROC曲线下面积（AUC）均>0.6，验证集结果一致。

3.5-3.6 临床实用性验证

风险评分与肿瘤分期（T/N分期）、性别等临床特征显著相关（Wilcoxon检验P<0.05），但年龄无差异，表明模型独立于年龄因素，具有普适性。

3.7 功能机制探索

GSEA（Gene Set Enrichment Analysis）揭示核心基因富集于细胞周期（RHPN2、UBE2C）、蛋白酶体（H2BC12）等通路，提示衰老相关蛋白降解障碍可能促进肿瘤进展。

3.8-3.9 免疫微环境解析

高风险组显示M1/M0巨噬细胞浸润升高而静息CD4⁺ T细胞减少，且TIDE（Tumor Immune Dysfunction and Exclusion）评分显著上升（P<0.05），提示免疫治疗应答率降低。低风险组则呈现基质评分（StromalScore）和免疫评分（ImmuneScore）优势。

3.10 实验验证

RT-qPCR证实LUAD组织中RHPN2、BLK、UBE2C、H2BC12表达上调，而PTPRO、CA4、METTL7A下调（配对t检验P<0.05），与生物信息学预测高度一致。

结论部分强调，该研究首次通过MR框架构建的ARGs风险模型，突破了传统预后指标受年龄混杂因素影响的局限，不仅实现LUAD患者生存期的精准预测（5年AUC=0.65），更揭示免疫微环境异质性机制。例如UBE2C通过泛素-蛋白酶体途径调控PD-L1降解，可能成为联合免疫治疗的新靶点；而CA4表达缺失与血管平滑肌收缩通路关联，暗示其影响肿瘤代谢微环境的潜在功能。尽管存在样本种族偏倚（非亚洲人群为主）和模型过拟合风险，但研究为衰老相关肿瘤干预提供了多组学整合分析范式，其临床转化价值值得深入探索。