综述：神经节苷脂在癌症治疗中的分子洞察与治疗机遇

《Hormones & Cancer》：Ganglioside therapy in cancer molecular insights and therapeutic opportunities

本综述系统阐述了神经节苷脂（Gangliosides）在癌症发生发展中的关键作用及其靶向治疗策略。文章重点聚焦GD2等肿瘤相关神经节苷脂，深入探讨了其在神经母细胞瘤、乳腺癌、肺癌等多种恶性肿瘤中的表达特征、功能机制及临床转化前景。通过剖析单克隆抗体（如Dinutuximab）、CAR-T细胞疗法等前沿进展，揭示了靶向神经节苷脂通路在克服肿瘤耐药、调控肿瘤干细胞（CSC）特性及上皮间质转化（EMT）过程中的治疗潜力，为开发新型联合治疗方案提供了重要理论依据。

　　

理解神经节苷脂生物合成过程

作为广泛表达于人体的唾液酸化糖鞘脂，神经节苷脂在大脑和神经系统中含量最高。它们通过调节脂筏中的受体酪氨酸激酶参与信号转导，并在细胞间相互作用中发挥关键功能。神经节苷脂的生物合成始于内质网，在高尔基体完成糖链延伸。其中乳糖酰基鞘氨醇（LacCer）经ST3GAL5（GM3合成酶）唾液酸化生成GM3，再通过ST8SIA1（GD3合成酶）转化为GD3。B4GALNT1催化N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）的添加，最终形成GM2、GD2等系列神经节苷脂。肿瘤中神经节苷脂合成通路的异常激活与肿瘤进展密切相关，例如ST8SIA1被证实可维持肿瘤干细胞样表型。

神经节苷脂：癌症治疗的新机遇

神经节苷脂在肿瘤组织中的异常高表达使其成为理想的治疗靶点。GD2作为b系列神经节苷脂，在发育阶段高表达，而在成人组织中仅限于神经系统。这种特异性分布使其成为抗体治疗的理想靶标。

在神经母细胞瘤领域，靶向GD2的单克隆抗体Dinutuximab与细胞因子联用，在ANBL0032研究（NCT00026312）中显著改善高危患者无事件生存期。人源化抗体Naxitamab也在复发/难治性神经母细胞瘤中展现疗效。值得注意的是，GD2-CART01 CAR-T细胞疗法在儿童高危神经母细胞瘤的临床试验（NCT03373097）中取得突破，63%的客观缓解率和长达30个月的细胞持续性证实其临床价值。

在肺癌研究中，GD2在SCLC（39%）、LUAD（72%）和鳞状NSCLC（56%）中的差异表达提示其靶向潜力。表观药物Tazemetostat可上调GD2低表达肺癌细胞的抗原水平，为联合治疗提供新思路。而针对GM2的CAR-T疗法在临床前研究中展现出完全肿瘤消退效果。

三阴性乳腺癌（TNBC）中45%的GD2阳性率与不良预后相关，GD2阳性细胞具有CD44^hiCD24^lo的干细胞特性。ST8SIA1基因敲除可抑制TNBC细胞的肿瘤生成和迁移能力，证实神经节苷脂合成酶对肿瘤恶性表型的调控作用。类似现象在前列腺癌、膀胱癌等肿瘤中也有报道，提示GD2在CSC调控中的普适性机制。

神经节苷脂调控癌症可塑性的作用

癌症可塑性表现为肿瘤细胞在表型状态间的动态转换，神经节苷脂通过维持干细胞特性和促进EMT参与这一过程。在乳腺癌中，GD2阳性细胞表现出更强的成球能力和肿瘤起始潜力。代谢应激可诱导TNBC中GD2阳性BCSC表型，而谷氨酰胺摄取抑制剂V9302可通过mTOR通路抑制和铁死亡诱导减少GD2阳性细胞。

EMT过程中，ST8SIA1被证实是维持间质特征的关键因子。其缺失可导致EMT标志物下调，并增强细胞锚定依赖性。TGF-β诱导的EMT模型显示，糖鞘脂水平显著降低，UGCG酶失活可增强TGF-β信号通路，提示糖鞘脂合成通路与EMT存在精密调控网络。

神经节苷脂表达的遗传与表观遗传调控

GD2生物合成关键酶ST8SIA1、B4GALNT1和B3GALT4受到多层级调控。这些基因启动子区缺乏常规调控元件，富含GC序列，使表观修饰成为主要调控方式。在GD2低表达的尤文肉瘤和神经母细胞瘤中，组蛋白甲基转移酶EZH2抑制剂可恢复ST8SIA1表达，重新激活GD2合成。B4GALNT1启动子区的H3K9和H3K14乙酰化水平在肾细胞癌中异常升高，与发育期脑组织表现相似，揭示肿瘤中神经节苷脂表达的发育重编程现象。

挑战与未来方向

当前面临的主要挑战包括：抗原逃逸机制（如GD2表达下调）、治疗递送障碍（特别是血脑屏障穿透）、以及神经毒性管理等。双特异性抗体、抗体药物偶联物（ADC）等新型平台正在探索中。表观遗传调节剂与免疫治疗的联合策略，以及基于脂质组学的生物标志物开发，将为精准医疗提供新工具。值得注意的是，神经节苷脂靶向治疗与传统蛋白靶向策略（如PD-1抑制剂）存在本质差异，其与信号通路（如MAPK）的交叉对话为联合治疗设计提供了独特视角。