社区不利因素与阿尔茨海默病病理学之间的关联，以及基于血液的生物标志物检测性能的稳定性

社区剥夺指数（ADI）与血浆生物标志物（p-tau217/Aβ42、Aβ42/40）预测淀粉样蛋白PET阳性的一致性研究。采用ADNI-4队列分析，755名参与者根据ADI分为三组，评估不同经济社区中生物标志物对PET阳性的预测性能。结果显示，中间剥夺组PET阳性率最高（OR=1.55），但经调整后差异消失；所有生物标志物的准确性、灵敏度、特异度均无显著组间差异，其中p-tau217/Aβ42分类准确性最高（89%），不确定病例最少（6.7%-11.8%）。证实血浆生物标志物在跨社会经济群体中诊断阿尔茨海默病的稳定性。

　　
阿尔茨海默病（AD）作为全球老龄化社会的重大公共卫生挑战，其病理机制与多种社会环境因素存在复杂关联。近年来，血液生物标志物（BBMs）因其易获取性和可推广性受到广泛关注，但现有研究多聚焦于单一社会人口学变量，对社区经济水平（以Area Deprivation Index, ADI为核心指标）与BBMs性能的关联性尚未充分探讨。本文基于ADNI-4队列的横断面数据分析，揭示了社区经济地位对AD病理标志物检测的影响机制，为精准医疗的普惠性提供了重要依据。

### 一、研究背景与核心问题
阿尔茨海默病的病理发展涉及β淀粉样蛋白沉积和tau蛋白磷酸化两大核心机制。当前临床诊断主要依赖神经影像学（如PET-淀粉样蛋白成像）和脑脊液检测，但存在设备成本高、操作复杂等局限性。基于血浆的检测技术（如p-tau217/Aβ42比率）因其实用价值受到FDA认证，但其在不同社会经济环境下的稳定性仍存疑。

社区经济水平作为社会决定因素（Social Determinants of Health）的重要指标，与慢性病发病率及AD风险存在显著关联。ADI指数整合教育水平、收入、就业率等40余项社区特征，已被证实与心血管疾病、糖尿病等AD共病风险相关。然而，社区经济水平如何影响AD核心生物标志物的性能尚未明确。研究核心问题在于：社区经济剥夺是否会导致血液生物标志物检测的敏感性、特异性和准确性下降？

### 二、研究方法创新
本研究采用多中心队列研究设计，纳入755例完成 amyloid PET检测的受试者，其中438例提供完整血浆样本。方法学上体现三大创新：
1. **分层分析模型**：将ADI全国百分位数划分为三组（G1≤20%、G2 21-40%、G3>40%），建立包含性别、种族、BMI等协变量的混合效应模型，实现从群体差异到个体偏倚的精准控制。
2. **双重验证机制**：采用Fujirebio标准化检测平台（Lumipulse系统）量化β淀粉样蛋白（Aβ42/40）和tau蛋白磷酸化（p-tau217）水平，同时通过10折交叉验证法（Bootstrap置信区间）确保结果稳健性。
3. **临床转化导向**：特别设置MCI/dementia亚队列（n=248），验证生物标志物在典型临床场景中的适用性，区分全队列与认知障碍群体的性能差异。

### 三、关键研究发现
#### （一）社区经济水平与病理状态的非线性关系
1. **人口学特征**：G3组（最剥夺）男性占比显著高于G1和G2组（p=0.037），非裔美国人占比达37.4%，形成独特的亚群特征。教育水平与ADI存在负相关（G1组大学学历占比80.2% vs G3组69.7%）。
2. **疾病谱系差异**：三组间临床诊断分布无显著差异（CU/MCI/Dementia比例均p>0.05），但MMSE评分呈现梯度下降（G1 28.3 vs G3 27.9，p=0.024），提示社区剥夺可能通过非AD病理机制（如代谢综合征）影响认知功能。

#### （二）生物标志物水平的组间差异与机制解析
1. **p-tau217/Aβ42比率**：G2组比值显著高于G1（效应量0.21，p<0.001），但经多重校正后与G1组无统计学差异。此差异源于两组间 amyloid PET阳性率存在显著差异（OR=1.55，p=0.033），而非直接由社区剥夺引起。
2. **p-tau217绝对水平**：G2组（0.324±0.313 pg/mL）和G3组（0.246±0.266 pg/mL）均高于G1组（0.196±0.181 pg/mL），但调整BMI后G3与G1组的差异消失（p=0.024）。这表明社区剥夺可能通过影响代谢指标（如BMI）间接影响tau蛋白检测水平。
3. **β淀粉样蛋白代谢特征**：Aβ42/40比率在三组间无显著差异（p=0.582），但G3组Aβ42水平较G2组降低13%（p=0.03），提示社区经济水平可能通过调节APP代谢影响β淀粉样蛋白清除。

#### （三）生物标志物性能的跨组一致性
1. **诊断性能稳定性**：三种标志物（p-tau217/Aβ42、p-tau217、Aβ42/40）的敏感性、特异性、准确性在G1-G3组间无统计学差异（p-FDR>0.05）。例如，p-tau217/Aβ42在G1（91%准确率）、G2（87%）、G3（89%）间波动小于2%。
2. **亚临床群体的性能验证**：在MCI/dementia亚队列（n=248）中，p-tau217/Aβ42的准确率提升至92%，且各组的特异性（85%-89%）和敏感性（88%-92%）均维持稳定。这排除了健康人群稀释效应的干扰。
3. **算法抗干扰能力**：采用动态阈值算法（10折交叉验证），不同经济水平组别的最佳阈值仅存在±0.003的波动范围（p>0.05），证实模型具有强泛化性。

### 四、机制解释与临床启示
1. **社会决定因素的作用路径**：社区剥夺可能通过以下途径影响AD诊断：
- **生物学路径**：低收入社区常伴随高BMI（G3组BMI 29.1 vs G1组26.6，p<0.001），可能干扰血液中生物标志物的代谢平衡。
- **社会心理路径**：慢性压力（通过下丘脑-垂体-肾上腺轴激活）可能同时升高tau病理和心血管风险因子。
- **医疗资源获取**：经济弱势群体更可能存在未控制的代谢综合征（如高血压、糖尿病），这些共病可能影响BBMs的检测灵敏度。

2. **诊断工具的公平性验证**：
- p-tau217/Aβ42比率因具有抗干扰特性（最低确定率6.7%-11.8%），特别适合医疗资源匮乏地区推广。
- 对比Aβ42/40（确定率25%-38%）和p-tau217（确定率11%-19%），证实组合检测（如p-tau217/Aβ42）在减少假阴性/假阳性率方面具有优势。

3. **政策制定参考**：
- 研究证明社区经济水平不构成生物标志物检测的"技术壁垒"，为基层医疗推广提供了理论支撑。
- 建议：在低收入社区推广时，需加强血糖、血压等共病管理，并采用动态阈值算法优化检测流程。

### 五、研究局限与未来方向
1. **样本代表性局限**：ADNI队列中白人占比达65%，BMI中位数（28.1）高于美国普通人群（27.3），可能影响结果外推性。
2. **纵向证据缺失**：未建立社区剥夺水平与生物标志物动态变化的时序关系，需开展10年以上的追踪研究。
3. **检测成本优化**：尽管FDA已批准p-tau217/Aβ42检测，但单次检测成本仍高达$150，需探索社区化检测方案（如多指标联合检测降低单次成本）。

### 六、结论
本研究证实：社区经济水平通过影响受试者的共病状态和人口学特征，可能间接改变生物标志物的绝对水平，但不会削弱其诊断性能。p-tau217/Aβ42比率作为FDA已认证的检测项目，在跨经济水平群体中表现出高度一致性，为AD早期筛查提供了可推广的解决方案。这一发现不仅验证了血液生物标志物的普适性，更为实现"健康中国2030"中提出的"健康公平"目标提供了关键技术路径。