《Life Sciences》：Epigenetically modulated MTCH2 and regulated ATP5 in the liver of obese mice subjected to strength training
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抗阻训练通过改善胰岛素信号、抑制细胞增殖蛋白及调节MTCH2基因表观遗传修饰减轻肥胖小鼠肝代谢紊乱。
Célio Junior da Costa Fernandes | Vivian Cristina da Cruz Rodrigues | Gustavo José de Sá Pereira | Diego Gomes de Melo | Thaís Dantis Pereira de Campos | Raphael dos Santos Canciglieri | Rodrigo Augusto Foganholi da Silva | Adelino Sanchez Ramos da Silva | José Rodrigo Pauli | Atan Gross | Leandro Pereira de Moura
巴西坎皮纳斯大学应用科学学院细胞生物学实验室，利梅拉
摘要
肥胖引起的肝脏脂质积累会扰乱组织代谢，并导致与代谢功能障碍相关的脂肪性肝病（MASLD）。体育锻炼是一种关键策略，通过提高胰岛素敏感性和调节炎症及代谢途径来对抗这些影响。本研究调查了抗阻训练对肥胖瑞士小鼠的影响，这些小鼠被分为对照组（CTRL）、久坐肥胖组（SOB）和训练肥胖组（TOB）。肥胖是通过高脂饮食（HFD）诱导的，而训练肥胖组的小鼠接受了8周的抗阻训练。锻炼通过增加AKT磷酸化恢复了肝脏的胰岛素信号传导，减少了与细胞增殖相关的CDK4和CDK6的表达，并降低了金属蛋白酶2（MMP2）的活性。此外，训练还增强了线粒体的生物生成和氧化能力，增加了ATP5蛋白的表达。重要的是，抗阻训练通过表观遗传机制调节了MTCH2启动子区域的表达，逆转了肥胖引起的MTCH2表达上调。这些适应性变化表明，锻炼通过分子和表观遗传机制缓解了肝脏的代谢功能障碍。总体而言，我们的发现为抗阻训练促进线粒体和胰岛素信号传导重塑提供了新的证据，进一步证明了其在肥胖管理中的治疗潜力。
引言
肝脏是负责内源性葡萄糖生成的主要器官，在营养过剩时期胰岛素无法抑制这种生成是2型糖尿病（DM2）特征性高血糖的主要诱因[1,2]。与此相关的是全球肥胖人数的增加，这最终会影响肝脏，导致与代谢功能障碍相关的脂肪性肝病（MASLD），由于MASLD与代谢综合征密切相关，因此通常在DM2患者中发现[3],[4],[5],[6]。因此，坚持锻炼计划被证明是一种极好的策略，因为已有大量证据表明体育锻炼能有效减少体脂和炎症过程[7],[8],[9],[10]。
接近肥胖状态时，其他组织的炎症状态会增加细胞因子（如白细胞介素1β和6（IL-1β和IL-6））以及TNF-α的释放，这些因子能够调节细胞增殖、凋亡和脂质代谢[2,6,11]。IL-1β蛋白可以通过炎性体复合体进行调控，进而调节白细胞介素18（IL-18）的合成。炎性体与病理炎症密切相关[12],[13],[14]。该复合体由NLR蛋白组成，一旦被激活，会招募凋亡相关斑点蛋白（ASC）和Caspase-1。因此，NLRP3炎性体复合体可以调节凋亡和炎症[15]。
炎症或凋亡信号的获得可以调节多种细胞器的活性，这些细胞器开始对细胞平衡的负面信号作出反应。因此，线粒体控制的能量合成可能会出现失衡[15,16]。总的来说，这些信号可能调节线粒体载体同源物2（MTCH2），这是一种先前已被证明可以调节肥胖和锻炼的代谢和凋亡调节因子，在小鼠骨骼肌中删除MTCH2后这些作用得到了证实[17],[18],[19],[20]。
炎症是破坏细胞稳态的决定性因素，会影响许多生理和病理状态。这一过程可能导致氧化应激，增加活性氧（ROS）的合成和DNA损伤[21,22]。在这个过程中，受DNA甲基化和去甲基化调控的基因表达可能会发生变化，甲基化是一种表观遗传标记。在这种调控中，DNA甲基转移酶（DNMTs）催化甲基团向DNA的转移，而Ten-eleven转位甲基胞嘧啶双加氧酶1（TET1）则起拮抗作用[23],[24],[25]。
受上述因素的启发，我们着手研究体育锻炼对肥胖动物肝脏组织的影响。我们的研究涵盖了与细胞周期进展和线粒体动态相关的生化和分子变化的全面分析。此外，我们还试图揭示锻炼与MTCH2基因启动子甲基化谱之间的有趣关系。通过深入探讨这些方面，我们旨在更深入地了解锻炼对肝脏组织影响的复杂机制，为与肥胖相关的代谢紊乱提供潜在的治疗途径。
实验动物
本研究使用了来自坎皮纳斯大学中央动物设施（CEMIB）的8周龄瑞士小鼠。动物实验遵循巴西关于科学使用动物的法律（2008年10月8日第11,794号法律）并获得坎皮纳斯大学生物科学学院动物伦理委员会（6072–1/2022）的批准。此外，我们的研究还遵循了相关指南的规定。动物被单独饲养在...
力量训练恢复了肥胖小鼠的AKT磷酸化谱型
根据所提出的实验模型，在14周的肥胖诱导后，这些小鼠被分为两组：久坐肥胖组（SOB）和接受力量训练的肥胖组（TOB）。TOB组接受了8周的训练，在训练结束后，对这些小鼠进行了空腹血糖评估。数据显示，训练组的小鼠这一参数比肥胖组有所改善（图2A）。用于衡量胰岛素抵抗的参数...
讨论
近年来，肥胖已成为一种流行病，为此采取了多种药理学和非药理学方法[32]。当前的研究工具包括遗传学和表观遗传学研究，旨在识别与肥胖相关的基因或染色体突变。在此背景下，一些基因被识别出来，包括MTCH2[33,34]。因此，本研究取得了前所未有的结果，我们证明了非药物方法...
CRediT作者贡献声明
Célio Junior da Costa Fernandes：写作 – 审稿与编辑、撰写初稿、数据可视化、验证、监督、资源管理、方法学设计、实验实施、资金获取、数据分析、概念化。
Vivian Cristina da Cruz Rodrigues：方法学设计、实验实施、数据分析。
Gustavo José de Sá Pereira：方法学设计、数据分析。
Diego Gomes de Melo：方法学设计、实验实施、数据分析。
利益冲突声明
本研究作者没有需要声明的利益冲突。
致谢
作者感谢圣保罗州研究支持基金会（FAPESP）的资助，资助编号为：19/16012-4、21/02541-5、21/00880-7。
