橙皮素通过抑制炎症、凋亡与焦亡通路在SHSY5Y阿尔茨海默病模型中的神经保护作用机制研究

《Scientific Reports》：Hesperetin reduces neuronal death in an SHSY5Y Alzheimer’s model by inhibiting inflammation and apoptosis and pyroptosis cell death pathways

本研究针对阿尔茨海默病（AD）中Aβ1-42沉积引发的神经炎症与神经元死亡难题，通过计算模拟与实验结合，首次提出LPS联合Aβ1-42诱导的AD细胞模型，系统探讨橙皮素（Hesperetin）的多通路保护机制。结果表明，橙皮素可破坏Aβ1-42原纤维结构，显著抑制凋亡（Bax/Bcl-2/Caspase-3）、焦亡（NLRP3/Caspase-1/GSDMD）及炎症因子（IL-6/IL-1β/TNF-α）表达，为天然黄酮类化合物治疗AD提供新的理论依据和候选药物。

　　

随着全球老龄化进程加速，阿尔茨海默病（Alzheimer's Disease, AD）已成为严峻的公共卫生挑战。这种神经退行性疾病的核心病理特征包括β-淀粉样蛋白（Aβ_1-42

在这一背景下，天然产物因其多靶点、低毒性的特点受到广泛关注。橙皮素（Hesperetin）作为一种常见于柑橘类水果中的黄酮类化合物，已被报道具有抗氧化、抗炎和抗凋亡活性，且能够穿透血脑屏障。然而，其对AD中焦亡通路的影响及其分子机制尚不明确。为此，来自伊朗塔比亚特·莫达雷斯大学等机构的研究团队在《Scientific Reports》上发表了最新研究成果，通过计算生物学与实验生物学相结合的策略，深入探究了橙皮素在AD模型中的神经保护作用及其作用机制。

为全面评估橙皮素的作用，研究人员综合运用了分子对接与分子动力学（Molecular Dynamics, MD）模拟、药物代谢与药代动力学（ADMET）分析、细胞活力检测（MTT法）以及实时定量PCR（qRT-PCR）等技术。其中，分子动力学模拟分析了橙皮素与Aβ_1-42原纤维的相互作用，ADMET预测评估了其成药性，而体外实验则采用人源神经母细胞瘤SH-SY5Y细胞，通过脂多糖（LPS）和Aβ_1-42联合诱导建立AD细胞模型，从多角度验证橙皮素的效能。

计算模拟揭示橙皮素破坏Aβ_1-42原纤维稳定性

通过分子对接分析，橙皮素与Aβ_1-42原纤维的结合能为-8.37 kcal/mol，表明二者之间存在较强的相互作用。进一步分子动力学模拟显示，橙皮素结合后，Aβ_1-42原纤维的均方根偏差（RMSD）、回转半径（Rg）和溶剂可及表面积（SASA）均显著增加，说明其结构稳定性下降，原纤维发生解聚。

橙皮素改善细胞活力并抑制凋亡通路

MTT实验结果表明，LPS与Aβ_1-42联合处理可显著降低SH-SY5Y细胞活力，而橙皮素（1μM和10μM）预处理能浓度依赖性地逆转这一毒性效应。qRT-PCR分析进一步发现，橙皮素可显著下调促凋亡基因Bak、Bax和Caspase-3的表达，同时上调抗凋亡基因Bcl-2的表达，表明其通过调节Bcl-2家族蛋白平衡抑制凋亡进程。

橙皮素抑制神经炎症与焦亡通路

在炎症反应方面，橙皮素显著降低了由LPS和Aβ_1-42诱导的IL-6、IL-1β和TNF-α等促炎细胞因子的mRNA表达。同时，焦亡关键分子包括Caspase-1、Caspase-4、Caspase-5、NLRP3和GSDMD的表达也受到明显抑制，提示橙皮素可能通过阻断NLRP3炎症小体活化进而抑制焦亡发生。

橙皮素具备良好的成药性特征

ADMET预测显示，橙皮素符合Lipinski五规则，具有较高的胃肠道吸收率和一定的血脑屏障穿透能力，但其水溶性较低、存在P-糖蛋白底物特性，提示其生物利用度可能受限，需通过剂型优化提升疗效。

本研究通过整合计算模拟与实验验证，系统阐述了橙皮素在阿尔茨海默病模型中的多靶点保护机制。它不仅能够直接破坏Aβ_1-42原纤维结构，减轻淀粉样蛋白毒性，还可通过调控凋亡与焦亡通路，抑制神经炎症反应，从而有效保护神经元。这些发现为橙皮素作为AD治疗候选药物提供了坚实的理论依据，也为开发基于天然产物的多靶点神经保护策略开辟了新方向。尽管目前研究仍局限于体外模型，未来仍需动物实验及蛋白水平验证以推进临床转化，但橙皮素所展现出的多重药理活性无疑使其在神经退行性疾病治疗领域具有广阔的应用前景。