综述：疾病中的赖氨酸乳酰化修饰：超越组蛋白乳酰化

《Cell Death & Disease》：Lysine lactylation in diseases: beyond histone lactylation

本综述系统阐述了乳酸驱动的赖氨酸乳酰化（Kla）这一新型蛋白质翻译后修饰（PTM）在炎症、感染、神经退行性疾病、心血管疾病及癌症等病理过程中的关键作用。文章重点揭示了Kla修饰如何通过调控转录因子（TF）活性、代谢酶功能、DNA损伤修复及RNA代谢（如m6A/m5C）等精确机制，超越组蛋白表观遗传调控，成为连接细胞代谢与疾病表型的核心桥梁，为靶向Kla网络的新型治疗策略提供了理论依据。

　　

在细胞代谢与疾病发生发展的交叉领域，乳酸已从单纯的代谢废物演变为关键的信号分子。其介导的赖氨酸乳酰化（Kla）修饰，自2019年在组蛋白H3的K18位点（H3K18la）上被首次报道以来，迅速成为生命科学研究的焦点。这篇综述将带领我们跨越组蛋白的范畴，深入探索功能性蛋白质的Kla修饰在人类重大疾病中的精密调控网络。

炎症中的功能性蛋白质Kla修饰

当机体遭遇组织损伤或外界刺激时，炎症反应是首道防线。然而，持续的炎症会引发“细胞因子风暴”，导致器官衰竭。在炎症组织中，免疫细胞的代谢重编程导致乳酸堆积，进而驱动关键蛋白质的Kla修饰，精细调控炎症进程。

例如，转录因子EGR1和TWIST1的Kla修饰能促进其核转位，分别激活肝素酶和促炎细胞因子的基因转录，加剧肺损伤和皮肤纤维化。YY1的乳酰化则能增强其转录活性，促进STAT3、CCL5等促炎基因的表达。在代谢层面，ATP柠檬酸裂解酶的长亚型（Acly-L）发生Kla修饰后，其酶活受到抑制，从而减少了IL-1β和IL-6的产生，缓解了类风湿关节炎。相反，脂肪酸合酶（FAS）的K673位点乳酰化会抑制其活性，通过代谢应激信号削弱线粒体功能，反而缓解了非酒精性脂肪肝的症状。

此外，E3泛素连接酶NEDD4的Kla修饰会抑制其对caspase-11的泛素化，从而激活细胞焦亡，加重肝损伤。信号转导蛋白Ezrin的乳酰化可激活NF-κB通路，诱导线粒体分裂蛋白Fis1的Kla修饰则导致ATP耗竭和活性氧（ROS）爆发，共同促进细胞凋亡和肾损伤。有趣的是，RelA的D-乳酰化却能抑制其转录活性，减少促炎因子产生，帮助恢复免疫稳态，展现了Kla修饰的双面性。

感染性疾病中的功能性蛋白质Kla修饰

病原体感染会激活宿主细胞的糖酵解途径，导致乳酸积累。病原体与宿主利用Kla修饰展开了一场激烈的“军备竞赛”。

一方面，病毒会巧妙地利用宿主的高乳酸环境。人巨细胞病毒（HCMV）感染可导致病毒DNA传感器IFI16发生Kla修饰，抑制其与DNA-PK的结合，从而帮助病毒逃避宿主免疫应答。卡波西肉瘤相关疱疹病毒（KSHV）则能诱导宿主细胞中N-乙酰转移酶10（NAT10）的Kla修饰，增强其病毒RNA的稳定性，促进病毒复制。m⁶A阅读器蛋白YTHDF1的乳酰化会促使其降解，从而稳定病毒mRNA。

另一方面，宿主细胞也会利用Kla修饰进行反击。m⁶A去甲基酶ALKBH5的Kla修饰增强了其与IFNB mRNA的结合，促进I型干扰素的产生，抑制病毒复制。此外，RUBCN的自噬调节蛋白发生Kla修饰后，能增强与VPS34的相互作用，促进LAPosome的形成，从而提升巨噬细胞的抗菌能力。然而，乳酸环境也会促使环状GMP-AMP合成酶（cGAS）发生Kla修饰，使其丧失感知DNA的能力，抑制cGAS-STING通路激活，为病原体免疫逃逸提供可乘之机。

神经系统疾病中的功能性蛋白质Kla修饰

神经系统疾病，如阿尔茨海默病（AD）和脑卒中，对全球健康构成严重威胁。Kla修饰在其中的作用逐渐清晰。

在AD中， Tau蛋白的K331位点乳酰化不仅增强了其对GSK-3β和caspase-2介导的磷酸化与切割的敏感性，还竞争性抑制了同一赖氨酸位点的泛素化，减少了Tau蛋白的降解，导致神经纤维缠结（NFTs）的积累，加速疾病进程。Tau的K677位点乳酰化还能调节铁代谢，促进铁死亡，加剧神经元损伤。相反，淀粉样前体蛋白（APP）的Kla修饰却可能促进其通过内体-溶酶体途径降解，减少Aβ的产生，发挥保护作用。

在脑卒中模型中，星形胶质细胞中的囊泡运输蛋白ARF1发生Kla修饰后，会抑制其将健康线粒体传递给神经元的功能，导致神经元线粒体功能障碍。在创伤性脑损伤（TBI）中，调控线粒体自噬的关键因子Tufm的Kla修饰会抑制其与线粒体外膜蛋白Tomm40的相互作用，阻碍线粒体自噬，加剧神经元凋亡。而令人振奋的是， anaerobic exercise产生的乳酸能促进神经元中突触小体相关蛋白91（SNAP91）的Kla修饰，改善内侧前额叶皮层（mPFC）的突触结构，从而缓解焦虑症。

心血管疾病中的功能性蛋白质Kla修饰

心血管疾病（CVD）是全球头号死因。缺氧、炎症等应激状态导致心肌细胞乳酸水平升高，进而通过Kla修饰影响疾病进程。

其中，有害的Kla修饰包括：转录因子Snail1的乳酰化促进其核转位，激活TGF-β/Smad2通路，诱导内皮-间质转化（EndoMT），导致冠状动脉弹性降低和血管生成受损，加重心肌梗死。在心肌细胞中，脯氨酰4-羟化酶β亚基（P4HB）的K311位点乳酰化增强了它与环氧合酶2（PTGS2）的相互作用，通过PTGS2-SH3GLB1轴诱导线粒体活性氧（mitoROS）爆发和线粒体自噬，加剧放射性心脏病（RIHD）。苹果酸脱氢酶2（MDH2）的Kla修饰则会损害线粒体功能，诱导心肌细胞铁死亡。

然而，保护性的Kla修饰同样存在。缺血再灌注损伤（IRI）中，丝氨酸蛋白酶抑制剂Serpina3k（SA3K）的Kla修饰增强了其稳定性，通过旁分泌作用激活心脏保护信号通路，抵抗细胞凋亡。α-肌球蛋白重链（α-MHC）的乳酰化有助于维持其与肌联蛋白（titin）的相互作用，稳定心肌细胞结构，其在心力衰竭患者中的水平下降提示了其保护作用。更有趣的是，运动诱导的乳酸能促使甲基-CpG结合蛋白2（MeCP2）发生Kla修饰，促进其与H3K36me3结合，抑制RUNX1转录，推动巨噬细胞向修复性的M2型极化，从而预防动脉粥样硬化。

癌症中的功能性蛋白质Kla修饰

癌细胞的瓦博格效应（Warburg effect）导致肿瘤微环境（TME）中乳酸大量积累，使得Kla修饰在癌症中扮演着尤为突出的角色。它广泛参与肿瘤增殖、代谢重编程、DNA损伤修复、免疫逃逸和治疗抵抗。

在转录调控层面，胃癌中TEAD和YAP的Kla修饰增强了YAP-TEAD复合体的稳定性与转录活性，激活氨基酸-tRNA合成酶1（AARS1）的表达，而AARS1本身又能作为乳酰转移酶进一步乳酰化YAP和TEAD，形成正反馈，驱动肿瘤发生。在肝癌中，着丝粒蛋白A（CENPA）的K124位点乳酰化促进了CENPA-YY1复合物的形成，激活CCND2和NRP2等基因的转录，促进肿瘤生长和血管生成。

在DNA损伤修复方面，胶质母细胞瘤干细胞（GSCs）中，X射线修复交叉互补蛋白1（XRCC1）的K247位点乳酰化促进了其核转位，增强了DNA损伤修复能力，导致放疗抵抗。同样，MRE11的K673位点乳酰化也增强了其DNA结合能力，介导DNA损伤修复。

Kla修饰还深度参与RNA代谢调控。在肝细胞癌（HCC）中，m⁶A阅读器IGF2BP3的K76位点乳酰化增强了其与PCK2和NRF2 mRNA的结合，导致仑伐替尼耐药。在结直肠癌（CRC）中，组蛋白去乙酰化酶1（HDAC1）的K412位点乳酰化降低了RNA去甲基酶FTO和ALKBH5的水平，增加了FSP1 mRNA的m⁶A修饰，上调铁死亡抑制蛋白FSP1，抑制铁死亡。而m⁵C甲基转移酶NSUN2在胆管癌（CG）中的K508位点乳酰化显著增强了其活性，提高了GCLC mRNA的稳定性，促进谷胱甘肽（GSH）合成，从而抵抗铁死亡。

此外，Kla修饰直接调控蛋白质合成（如eEF1A2的K408位点乳酰化促进核糖体翻译）和免疫检查点蛋白的稳定性（如PD-L1的Kla修饰抑制其泛素化降解，促进肿瘤免疫逃逸），全方位助力肿瘤的恶性进展。

结论与展望

Kla修饰作为一种新兴的PTM，在多种疾病的病理生理过程中扮演着核心角色。与组蛋白Kla修饰的广泛转录调控不同，功能性蛋白质的Kla修饰往往具有更高的靶标特异性，通过影响转录因子活性、酶功能、信号转导、RNA代谢和蛋白质稳定性等精确机制发挥作用。这些修饰在疾病中常呈现“双刃剑”特性，既可促进疾病进展，也在特定情况下发挥保护作用。

未来研究需着重于：鉴定更多功能性蛋白质的Kla修饰位点并阐明其生物学功能；发现和表征负责催化Kla的“书写器”（writer）和“擦除器”（eraser”）酶；揭示Kla与其他PTM（如乙酰化、泛素化）之间的交互对话（crosstalk）；以及开发靶向特定Kla修饰通路的高选择性小分子抑制剂。尽管将Kla靶向治疗推向临床面临挑战，但针对功能性蛋白质Kla修饰的精准干预策略，无疑为未来疾病治疗开辟了充满希望的新方向。